Ученые нашли скрытый источник в мозге, который способствует слабоумию

«Я очень воодушевлена трансляционным потенциалом этой работы», — сказала д-р Анна Орр, доцент Нэн и Стивена Свида по исследованию лобно-височной деменции в Научно-исследовательском институте мозга и разума семьи Фейл и член Научно-исследовательского института болезни Альцгеймера Аппеля в Вейле Корнелле, которая соруководила исследованием. «Теперь мы можем нацеливаться на конкретные механизмы и воздействовать именно на те места, которые имеют отношение к заболеванию».

Как митохондрии и свободные радикалы влияют на мозг

Исследование было сосредоточено на митохондриях — энергопроизводящих структурах клетки, которые преобразуют пищу в полезную энергию. При этом митохондрии выделяют активные формы кислорода (АФК) — молекулы, обычно известные как свободные радикалы. На нормальном уровне АФК помогают регулировать основные функции клеток, но чрезмерное или несвоевременное производство может повредить клетки.

«Десятилетия исследований выявили причастность митохондриальных АФК к нейродегенеративным заболеваниям», — сказал доктор Адам Орр, доцент кафедры нейробиологии в Научно-исследовательском институте мозга и разума семьи Фейл в Вейле Корнелле, который возглавлял эту работу.

Из-за этой связи ученые уже давно тестируют антиоксиданты как потенциальный способ нейтрализации АФК и замедления нейродегенерации. Однако эти клинические испытания по большей части провалились. «Такое отсутствие успеха может быть связано с неспособностью антиоксидантов блокировать АФК в их источнике и делать это избирательно, не изменяя клеточный метаболизм», — объяснил доктор Адам Орр.

Новый способ остановить вредные свободные радикалы

Будучи постдокторантом, доктор Орр разработал платформу для поиска лекарств, предназначенную для поиска молекул, которые специфически подавляют АФК в отдельных участках митохондрий, сохраняя при этом нормальные функции. Благодаря этому подходу команда определила группу соединений под названием S3QEL («последствия»), которые продемонстрировали потенциал блокировать вредную активность АФК.

Исследователи сосредоточились на Комплексе III, митохондриальном участке, известном тем, что производят АФК, которые могут проникать в остальную часть клетки, потенциально вызывая повреждение. К их удивлению, избыточные АФК возникают не в нейронах, а в астроцитах — ненейрональных клетках, которые обеспечивают структурную и метаболическую поддержку нейронов.

«Когда мы добавили S3QEL, мы обнаружили значительную защиту нейронов, но только в присутствии астроцитов», — сказал Дэниел Барнетт, аспирант лаборатории Орра и ведущий автор исследования. «Это предполагает, что АФК, поступающие из Комплекса III, вызывают, по крайней мере, некоторую нейрональную патологию».

Дальнейшие эксперименты показали, что когда астроциты подвергались воздействию факторов, связанных с заболеванием, таких как воспалительные молекулы или белки, связанные с деменцией (включая бета-амилоид), выработка ими митохондриальных АФК резко возрастала. Лечение S3QEL подавляло большую часть этого роста, тогда как блокирование других источников АФК не имело такого же эффекта.

Барнетт обнаружил, что АФК окисляют определенные иммунные и метаболические белки, участвующие в неврологических заболеваниях, изменяя активность тысяч генов, связанных с воспалением и деменцией.

«Точность этих механизмов ранее не была оценена по достоинству, особенно в клетках головного мозга», — сказала доктор Анна Орр. «Это предполагает очень тонкий процесс, в котором определенные триггеры побуждают АФК из определенных митохондриальных участков воздействовать на определенные цели».

Многообещающие результаты на животных моделях

Когда команда вводила соединение S3QEL мышам, сконструированным для моделирования лобно-височной деменции, они наблюдали снижение активации астроцитов, более низкие уровни экспрессии воспалительных генов и уменьшение модификации тау, связанной с деменцией. Примечательно, что эти эффекты проявлялись даже тогда, когда лечение начиналось после того, как симптомы уже появились.

Длительное лечение увеличивало продолжительность жизни, хорошо переносилось и не вызывало значительных побочных эффектов. Доктор Анна Орр объясняет это целенаправленным действием соединения.

Команда планирует продолжить разработку соединений S3QEL в сотрудничестве с химиком-медиком доктором Субхашем Синхой, профессором нейробиологии в Научно-исследовательском институте мозга и разума и членом Аппельского научно-исследовательского института болезни Альцгеймера в Вейле Корнелле.

Они также намерены изучить, как гены, связанные с заболеванием, влияют на выработку АФК и могут ли определенные генетические варианты, повышающие или снижающие риск деменции, влиять на это, изменяя активность митохондриальных АФК.

Изменение взглядов ученых на свободные радикалы

«Исследование действительно изменило наше представление о свободных радикалах и открыло множество новых направлений исследований», — сказал доктор Адам Орр. В журнале подчеркивается потенциал этих результатов для открытия новых исследовательских подходов к воспалению и нейродегенерации.