Вирусы герпеса, ассоциированного с саркомой Капоши (KSHV) и вирус Эпштейна-Барра (EBV), связаны с несколькими видами рака. Впервые ученые Медицинской школы Университета Северной Каролины обнаружили, что эти вирусы используют человеческий белок, называемый фактором барьера для аутоинтеграции 1, или BAF, чтобы уклониться от нашего врожденного иммунного ответа, позволяя вирусам распространяться и вызывать заболевания.
Эти результаты, опубликованные в Nature Communications, предполагают, что BAF и родственные белки могут быть терапевтическими мишенями для предотвращения распространения этих вирусов и развития рака, такого как саркома Капоши, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, мультицентрическая болезнь Кастлемана, назофарингеальная карцинома и рак желудка.
«Вирусы ведут постоянную борьбу с клеточной иммунной системой, которая включает белковую циклическую GMP-AMP-синтазу, или cGAS, которая связывается с вирусной ДНК и подает сигнал тревоги, вызывая иммунный ответ и борясь с вирусными захватчиками», — сказал старший автор Блоссом. Дамания, доктор философии, заслуженный профессор микробиологии и иммунологии Бошамера и член Комплексного онкологического центра Линбергера. «Мы обнаружили, что KSHV и EBV используют другой белок клетки-хозяина, BAF, чтобы cGAS не бил тревогу».
Вирусы эволюционировали вместе с людьми на протяжении миллионов лет, поэтому неудивительно, что они разработали приемы, позволяющие уклоняться от наших естественных или врожденных иммунных реакций. Выяснение того, как именно вирусы это делают, является основой для создания вакцин и терапевтических средств, чтобы преодолеть их уловки.
В случае KSHV и EBV экспрессия BAF увеличивается при инфицировании, что позволяет предположить, что эти вирусы используют этот белок-хозяин, чтобы притупить иммунный ответ на инфекцию. В серии экспериментов лаборатория Дамании обнаружила, что BAF способствует деградации сенсора ДНК cGAS. Поскольку в инфицированной клетке доступно меньше белка cGAS для обнаружения ДНК, клетки вызывают более слабый иммунный ответ, что позволяет этим двум вирусам размножаться и распространяться более эффективно.
«BAF позволяет EBV и KSHV повторно активироваться из латентного периода, размножаться и становиться лучше», — сказал первый автор Грант Бруссард, аспирант учебной программы по генетике и молекулярной биологии в UNC Lineberger. «Наше исследование подчеркивает важную роль, которую играют пути обнаружения ДНК, такие как путь cGAS, в борьбе с вирусной инфекцией».
Он подчеркнул, что нарушение активности BAF с помощью таргетной терапии может уменьшить его иммунодепрессивное действие, тем самым ограничивая репликацию этих вирусов для предотвращения распространения болезни.
Дамания, научный сотрудник Общества лейкемии и лимфомы и исследователь фонда Burroughs Wellcome Fund по инфекционным заболеваниям, добавил: «Предотвращение литической репликации предотвратит передачу этих вирусов, а также уменьшит глобальное бремя рака, связанное с этими двумя вирусами».
Бруссард Г., Ни Г., Чжан З. и соавт.
Фактор барьера для аутоинтеграции 1 способствует реактивации гамма-герпесвируса из латентного состояния.
Nat Common 14, 434, 2023. doi: 10.1038/с41467-023-35898-2
