Ученые сообщают о новой цели для борьбы с ишемической болезнью сердца

Вскоре после того, как холестерин и жир начинают откладываться на слизистой оболочке кровеносных сосудов, питающих сердце, гладкомышечные клетки, придающие кровеносным сосудам силу и гибкость, начинают увеличиваться и размножаться.

В то время как ученые, изучающие это явление, подозревают, что эти сосудистые гладкомышечные клетки пытаются помочь, такое нетипичное поведение для этих сильных клеток вместо этого способствует ишемической болезни сердца, наиболее распространенному типу сердечных заболеваний в Соединенных Штатах.

В некотором порочном круге стенты, а также шунтирующие протезы, используемые для лечения ишемической болезни сердца, могут вызывать один и тот же ответ.

Теперь ученые Медицинского колледжа Джорджии сообщают о новом понимании того, как клетки способствуют этому нездоровому росту, и о новой мишени для вмешательства.

Эндотелиальные клетки, которые выстилают наши кровеносные сосуды, находятся в постоянном контакте со слоями гладкомышечных клеток сосудов, которые их окружают, и играют ключевую роль в регулировании нашего кровяного давления, — говорит Юцин Хуо, доктор медицинских наук и директор Программы воспаления сосудов в Центр сосудистой биологии в MCG.

Например, в состоянии хорошего здоровья два типа клеток обмениваются сообщениями о том, что пора нашим кровеносным сосудам немного расшириться, потому что мы тренируемся. Однако на ранних стадиях сосудистых заболеваний разговоры меняются, говорит Хуо, корреспондент исследования в журнале Американской кардиологической ассоциации. Тираж.

«Они получают сообщение о том, что что-то не так», — говорит Хо, и существующие клетки экспоненциально увеличиваются в размерах и начинают пролиферировать, чего эти клетки обычно не делают, возможно, в попытке освободить больше места внутри для кровотока, так как холестерин и жир сужают существующий проход.

«Обычно гладкомышечные клетки обеспечивают силу… если они начинают сильно размножаться, это меняет их идентичность», — говорит Хо.

Какой бы ни была причина, результатом является дальнейшее сужение и рубцевание жизненно важного прохода для крови и ухудшение заболевания. Итак, ученые рассмотрели строительные блоки, необходимые для нездоровой реакции.

Они знали, что для роста большего количества клеток требуется больше ДНК,

РНК и белки, которые они продуцируют. Для этого требуется больше пуринов, одного из двух химических соединений в организме, используемых для создания строительных блоков ДНК, в данном случае аденина и гуанина.

Чего они не знали, так это того, как именно эти клетки производят больше пурина при артериальном заболевании, говорит доктор Цянь Ма, научный сотрудник Хо и первый автор исследования.

Клетки получают пурины двумя основными способами: первый — это синтез пурина de novo, по существу, с нуля, а второй — переработка.

По словам Ма, ученые MCG первыми обнаружили, что синтез пуринов de novo, потребляющий больше энергии, увеличивается в этом сценарии. В рубцовой ткани и бляшках внутри кровеносных сосудов мышей и людей Хуо, Ма и их коллеги также обнаружили повышенную экспрессию ATIC, гена, необходимого для производства пуринов.

Когда они нокаутировали ATIC во всем организме, а также конкретно в гладкомышечных клетках сосудов, он ингибировал выработку пуринов, что уменьшало выработку ДНК и РНК и последующую пролиферацию гладкомышечных клеток.

Чистым эффектом меньшего количества ATIC было уменьшение образования рубцовой ткани на животных моделях как атеросклероза, так и рестеноза, или повторное сужение кровеносных сосудов, включая накопление внутри самих стентов, которое может произойти после таких процедур, как ангиопластика для открытия закупоренных сосудов и установки стентов. стенты, помогающие держать их открытыми.

«Это убирает один из строительных блоков ДНК», — говорит Ма. «Кровеносные сосуды остались нормальными. Просвет остался открытым».

Ответ показывает, что производство пурина играет ключевую роль в пролиферации гладкомышечных клеток, и делает вывод о том, что ATIC является логичным поводом для вмешательства, говорят ученые.

«Наша модель демонстрирует, что этот ATIC важен и на него можно нацелиться», — говорит Ма.

Несмотря на то, что предстоит еще много работы, Хо подозревает, что ингибитор ATIC будет работать лучше всего на ранних стадиях заболевания, когда аномальный стресс-тест показывает, что холестерин и жир в крови начинают откладываться внутри кровеносных сосудов, и что применение ингибитора к установленным стентам внутри больных кровеносных сосудов было бы одним хорошим способом его введения.

Ученые надеются, что их результаты вдохновят разработчиков лекарств на создание специфического ингибитора этого ключевого фактора сердечно-сосудистых заболеваний, которые, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, являются основной причиной смерти мужчин и женщин в Соединенных Штатах.

«Наша роль состоит в том, чтобы просто поставить цель, а другие люди создадут лекарство», — говорит Ма о потенциальной терапии, которая, вероятно, будет использоваться в сочетании с другими подходами, такими как статины, снижающие уровень холестерина.

Лаборатория Хуо также планирует изучить, когда сосудистые заболевания отсутствуют, предпочитают ли гладкомышечные клетки использовать переработку пуринов для удовлетворения гораздо более низкой потребности в белке, а не многоэтапный процесс производства, который включает ATIC.

Ученые отмечают, что получение пурина с нуля часто является методом, используемым быстро делящимися раковыми клетками, и что экспрессия ATIC также высока в некоторых из этих клеток, что, по-видимому, делает ATIC логичной мишенью для лечения рака. На самом деле считается, что один из способов действия старого химиотерапевтического препарата метотрексата заключается в ингибировании ATIC, хотя у препарата есть несколько мишеней и потенциально серьезные побочные эффекты, включая внезапную потерю зрения и судороги.

«И опухоли, и гладкомышечные клетки в условиях стресса должны сильно размножаться, и если мы заблокируем этот путь, это снизит их пролиферацию», — говорит Ма.

Новые, более специфичные ингибиторы ATIC находятся на разных стадиях изучения против рака, но ученые отмечают, что, когда они попробовали пару этих более новых ингибиторов, в том числе в высоких дозах, они, по-видимому, недостаточно эффективны и/или специфичны, чтобы вызвать подобное заболевание. положительные изменения гладкомышечных клеток сосудов, которые они получили в результате своих генетических манипуляций.

Ингибиторы, вероятно, не могут использоваться в течение длительного времени ни в одном из сценариев, поскольку они могут мешать работе клеток, которым необходимо размножаться, таких как клетки кожи и клетки, выстилающие желудочно-кишечный тракт, добавляет Хо. Но лечение в стратегических точках и в течение ограниченного времени не должно повредить даже нормально пролиферирующим клеткам.

Научная группа также изучает пути производства пуринов при легочной гипертензии, которая вызывает разрушительное высокое кровяное давление в легких и правой половине сердца.

Исследования показали, что высокие уровни ATIC коррелируют с плохой выживаемостью при раке печени, а подавление экспрессии ATIC снижает пролиферацию и миграцию раковых клеток.

Коронарные стенты используются в этой стране с 1994 г., а стенты с лекарственным покрытием, покрытые лекарственными препаратами, снижающими образование тромбов, впервые стали использоваться пятью годами позже. Стенты являются первичным вмешательством для пациентов с парой пораженных коронарных артерий и могут стать непроходимыми из-за некоторых из тех же процессов, которые вызвали необходимость в стентах, а также из-за травмы, нанесенной слизистой оболочке кровеносного сосуда в результате их установки.