Факторы, влияющие на постхимиотерапию при раке эндометрия dMMR

ОБСУЖДЕНИЕ ВОПРОСОВ

• Пожалуйста, ознакомьтесь с вариантами системной терапии для пациентов с метастатическим раком эндометрия dMMR/MSI-H (дефицит репарации несоответствия/высокая микросателлитная нестабильность).
• Каковы ваши определяющие факторы при выборе терапии следующей линии для пациента, у которого рецидив произошел менее чем через 12 месяцев после полного ответа на терапию карбоплатином/паклитакселом первой линии? Что, если у пациента был частичный ответ?

БРЭДЛИ КОРР, доктор медицинских наук: [Systemic therapy options include] возобновление химиотерапии с применением терапии платиновым дублетом. Гормональная терапия – наша опора, это то, что уже много лет известно как единственный метод лечения. Ингибиторы иммунных контрольных точек [include use of] монотерапия. Мы не используем ингибиторы тирозинкиназы, такие как ленватиниб. [Lenvima] в качестве единственного агента, но это будет [fall under the] пембролизумаб [Keytruda]Комбинация ленватиниба.

Что определяет наш выбор следующей линии, и изменится ли это, если предыдущая реакция пациента на карбоплатин/паклитаксел была частичной, а не полной? Вы бы заказали повторное молекулярное тестирование для этого пациента?

АРИЭЛЬ СОРИАНО, доктор медицинских наук: С моей точки зрения, если бы болезнь повторилась [in less than 12 months means that] после нескольких курсов лечения я хочу давать как можно больше, поэтому моим выбором будет иммунотерапия плюс ленватиниб.

ШИВЕН ПАТЕЛ, доктор медицинских наук: Я не думаю, что есть неправильные ответы. Хрестоматийным ответом, вероятно, будет монотерапия иммунотерапией. Любой, у кого есть возможность пройти иммунотерапию, должен пройти ее на как можно более ранней стадии заболевания, потому что иногда для достижения эффекта требуется время. Я видел, как это подействовало, даже когда я перешел к следующей терапии. [However]Если монотерапия будет работать, то нет причин, по которым комбинация пембролизумаб плюс ленватиниб не будет работать, и я думаю, что это лучший режим, который может оказаться синергичным. Даже несмотря на то, что это может быть не тот ответ из учебника, я бы пошел именно к этому. Я не знаю никаких данных, где [adding] ленватиниба, это ухудшит его эффективность при заболевании MSI-H. Мне любопытно узнать, что вы об этом думаете.

КОРР: Я думаю, это отличный момент.… Мы углубимся в KEYNOTE-775. [NCT03517449]это было исследование пембролизумаба/ленватиниба в сравнении с химиотерапией по выбору поставщика. Ваша точка зрения понятна… действует ли комбинация ленватиниба с пембролизумабом лучше, чем пембролизумаб? Мы не знаем, работает ли он лучше, но мы знаем, что для одобрения FDA и терапевтического эффекта вы, безусловно, можете использовать одноагентный ингибитор контрольной точки. [The dMMR/MSI-H population is] для чего они одобрены FDA. Мы знаем, что это очень хорошо работает в этой группе пациентов.

Но вы поднимаете вопрос, который часто упускается из виду в результатах KEYNOTE-775. Мы используем [lenvatinib/pembrolizumab] для пациентов, у которых есть опытный MMR [pMMR] потому что это действительно показало пользу, и это [becoming] стандарт медицинской помощи пациентам с pMMR. Мы также знаем, что в группе dMMR это работает лучше. [than the pMMR group]. Хотя в этом исследовании пытались изучить не только pMMR — около 20% пациентов имели dMMR, и их результаты были экспоненциально лучше, чем у пациентов с pMMR.¹

Вы абсолютно правы: если вы хотите использовать оба, вы можете это сделать. [The concern is] подробнее о профиле токсичности. Мы все можем согласиться с тем, что монотерапия будет иметь лучший профиль токсичности, чем комбинация ленватиниба и пембролизумаба. Я также рад слышать, что некоторые врачи не боятся ленватиниба из-за его токсичности, потому что я много об этом слышу. я надеюсь [assuage] это потому, что это отличный двойной агент для подходящего пациента.

Я, вероятно, не стал бы использовать химиотерапию платиновым дублетом у пациента, у которого рецидив произошел менее чем через 12 месяцев. Мы не слишком много говорим о бесплатиновом интервале в матке. [or endometrial] рака, но это все еще важно. Когда у нас есть активная терапия с лучшим профилем побочных эффектов и меньшей токсичностью для костного мозга, [it suggests that] Следующим направлением терапии должно стать что-то, основанное на иммунотерапии.

Что касается повторного молекулярного тестирования, если вы уже [determined] статус dMMR, вы бы [only retest if you are] ищу другую таргетную терапию. Ли ты [test for] что сейчас или в другое время вам следует основывать свою терапию на данном этапе на какой-то иммунотерапии.

Затем, если бы у пациента был частичный ответ на предыдущую терапию карбоплатином/паклитакселом, он, вероятно, перешел бы на другую терапию немного раньше, и вы, вероятно, включили бы иммунотерапию.

ПАТЕЛЬ: Если бы у такого пациента я начал принимать пембролизумаб, и он начал бы незначительно прогрессировать, учитывая, что у него dMMR, вы бы добавили в этом случае ленватиниб?

КОРР: Отличный момент. Да, я часто так делаю. Если я начну пациенту монотерапию иммунотерапией, и у него не возникнет проблем с переносимостью, и он начнет прогрессировать, я добавлю ленватиниб и увижу потрясающие результаты. Я получил полные ответы на эту комбинацию, когда [disease failed to respond to pembrolizumab, more than] просто небольшой прогресс. Это отличный момент, и я определенно вижу синергию, когда это происходит в оптимальном режиме лечения.

ВОПРОС ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ

• Какие факторы влияют на ваш предпочтительный ингибитор иммунных контрольных точек для такого пациента?

КОРР: У меня были врачи, которые говорили, что получили ниволумаб. [Opdivo] одобренный [by insurance]но ниволумаб, дурвалумаб [Imfinzi]и авелумаб [Bavencio] не достиг [FDA] одобрение еще для [endometrial cancer]. Достарлимаб [Jemperli] и пембролизумаб, безусловно, имеют наибольшее количество данных о раке матки и эндометрия. Я бы использовал любой из них, и они одинаково эффективны.

У меня нет ничего конкретного, что повлияло бы на меня ни на один из них. Для меня это данные, которые пациент больше всего вписывается в то, что, по моему мнению, будет работать. Предыдущие испытания монотерапии… KEYNOTE-158 [NCT02628067] и ГРАНАТ [NCT02715284] испытания рассматривали достарлимаб [and] пембролизумаб [respectively]и оба имели примерно одинаковую эффективность.^2,3 Мы не должны сравнивать испытания друг с другом [since they had] разные популяции пациентов, но если вы посмотрите на продолжительность ответа и скорость полного ответа, частичного ответа и стабильного заболевания, все они удивительно похожи, даже с немного разными популяциями пациентов в группе dMMR. Так что для меня ничего из [trial outcomes] фактор в этом.

Единственным фактором может быть пембролизумаб, [the ability to use] дозировка каждые 6 недель. Некоторые врачи считали это, но в настоящее время данных по этому поводу меньше. Появляется больше информации о дозировке каждые 6 недель при раке матки.

_{Использованная литература:}

_{1. Маккер В., Коломбо Н., Касадо Эрраес А. и др. Ленватиниб плюс пембролизумаб при распространенном раке эндометрия. N Английский J Med. 2022;386(5):437-448. doi:10.1056/NEJMoa2108330}

_{2. О’Мэлли Д.М., Бариани Г.М., Кассир П.А. и др. Пембролизумаб у пациенток с раком эндометрия высокой степени микросателлитной нестабильности: результаты исследования KEYNOTE-158. Джей Клин Онкол. 2022;40(7):752-761. doi:10.1200/JCO.21.01874}

_{3. Окнин А., Гилберт Л., Тинкер А.В. и др. Безопасность и противоопухолевая активность достарлимаба у пациенток с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия с дефицитом репарации несоответствий ДНК/микросателлитной нестабильностью с высокой (dMMR/MSI-H) или эффективным/стабильным (MMRp/MSS) раком эндометрия: промежуточные результаты исследования GARNET-a фазы I, единичный – исследование рук. J Иммунный рак. 2022;10(1):e003777. doi:10.1136/jitc-2021-003777}