Клетки первичного миелофиброза | Изображение предоставлено: LASZLO — stock.adobe.com
Риск перерастания эссенциальной тромбоцитопении (ЭТ), истинной полицитемии (ПВ) и префибротического первичного миелофиброза (ПреПМФ) в манифестный миелофиброз (МФ) увеличивается с возрастом, накоплением мутаций и активацией пролиферативных путей, что определяет новые мишени для терапевтическое вмешательство.
Результаты, основанные на анализе мутационного ландшафта более 1700 генов и экспрессии генов различных клеток пациентов с миелопролиферативными новообразованиями (МПН), были опубликованы в журнале Клинические исследования рака.1
ET, PV, PMF и MF являются частью группы заболеваний MPN, при которых мутация в костном мозге вызывает слишком много эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.2 Помимо того, что это наиболее распространенные MPN, ET, PV и PMF имеют общие мутации в янус-киназы 2 (JAK2), кальретикулине (CALR) и/или MPL. ET и PV являются менее агрессивными формами MPN, но они все равно могут прогрессировать до MF. По данным Общества лейкемии и лимфомы, пре-ПМФ, скорее всего, перейдет в ПМФ, «что позволяет предположить, что более регулярное наблюдение за пациентами с предфиброзным ПМФ оправдано».3
«Судя по клинической картине, МФ явно представляет собой прогрессирование ЭТ/ПВ/ПреПМФ; тем не менее, молекулярные мутации, а также транскрипционные и эпигенетические события, связанные с этим фенотипическим переходом, четко не определены», — объяснили авторы.1
Пациенты со злокачественными новообразованиями, включенные в исследование Mi-ONCOSEQ, были включены в это исследование секвенирования. Включено 216 пациентов с подозрением на ЭТ, ИП, ПреПМФ или МФ, у которых были собраны образцы периферической крови (ПБ) или костного мозга (КМ). Из этих пациентов 163 получили подтвержденный диагноз ЭТ, ИП, ПреПМФ или МФ. После тестирования секвенирования нового поколения (NGS) было получено 139 образцов с адекватным содержанием опухоли: 108 пациентов с МФ и 31 с ЭТ/ПВ/ПреПМФ.
В обеих когортах 45% пациентов составляли женщины. Средний возраст MF был выше и составлял 68 лет по сравнению с 63 годами для когорты ET/PV/PrePMF. У пациентов с МФ наблюдался более низкий уровень гемоглобина, более высокое количество лейкоцитов и более высокий процент аномальных кариотипов. Хотя обе когорты имели ЯК2, КАЛРи МПЛ мутаций, только в когорте MF было 2 пациента с обоими ЯК2 и МПЛ мутаций, плюс было 4 пациента без мутаций гена-драйвера.
Исследователи также секвенировали панель из 1711 генов:
- В когорте МФ выявлено 490 соматических вариантов в 237 генах.
- В когорте ET/PV/PrePMF было идентифицировано 146 соматических вариантов в 77 генах.
- В когорте MF наблюдалось более высокое бремя соматических мутаций: в среднем 5,5 мутаций на случай против 4,3 на случай.
- У пациентов с ЭТ было самое низкое бремя (3,1 на случай), за ними следовали PV (4,6 на случай) и PrePMF (4,7 на случай).
- Только 22 (7,5%) гена были мутированы в обеих когортах.
В когорте МФ наблюдалась прямая корреляция количества соматических мутаций с возрастом; однако для когорты ET/PV/PrePMF корреляции не было. Кроме того, чем больше вариантов у пациентов с МФ, тем хуже их общая выживаемость.
«Понимание трансформации заболевания в МФ выявило множество факторов: 1) новые мутации и накопление мутаций, которые могут быть результатом нестабильного генома, 2) эпигенетическая регуляция, такая как ремоделирование хроматина, которая может привести к перепрограммированию кроветворной системы, 3) аберрантная регуляция. активация путей, таких как передача сигналов RAS, которая может способствовать пролиферативному фенотипу и дальнейшей трансформации заболевания и, наконец, 4) воспалению, секреции цитокинов и трансформации медуллярной и экстрамедуллярной стромы для питания неопластического клона», – заключили авторы.
Рекомендации
1. Кандарпа М., Робинсон Д., Ву Ю.М. и др. Широкое комплексное секвенирование миелофиброза нового поколения позволяет выявить специфические для заболевания и возрастные геномные изменения. Клин Рак Рес. Опубликовано в Интернете 22 февраля 2024 г. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-0372.
2. Лечение хронических миелопролиферативных новообразований (PDQ) — пациентский вариант. Национальный институт рака. Обновлено 17 ноября 2023 г. По состоянию на 15 марта 2024 г. https://www.cancer.gov/types/myeloproliferative/phase/chronic-treatment-pdq.
3. Исследования миелопролиферативных новообразований (МПН), финансируемые LLS. Общество лейкемии и лимфомы. По состоянию на 15 марта 2024 г.
2024-03-16 14:01:38
1710598545
#Факторы #специфичные #для #заболевания #возраста #генома #повышают #риск #развития #ЭТ #ПВ #преПМФ #манифестный #МФ
