Химики Массачусетского технологического института синтезируют грибковое соединение, которое обещает лечить рак мозга

Впервые химики Массачусетского технологического института синтезировали грибковое соединение, известное как вертициллин А, которое было открыто более 50 лет назад и показало потенциал в качестве противоракового средства.

Соединение имеет сложную структуру, из-за которой его сложнее синтезировать, чем родственные соединения, хотя оно отличается всего на пару атомов.

«Мы гораздо лучше понимаем, как эти тонкие структурные изменения могут значительно усложнить задачу синтеза», — говорит Мохаммад Мовассаги, профессор химии Массачусетского технологического института. «Теперь у нас есть технология, благодаря которой мы можем не только получить к ним доступ впервые, более чем через 50 лет после того, как они были изолированы, но также мы можем создать множество разработанных вариантов, которые позволят провести дальнейшие детальные исследования».

В ходе испытаний на раковых клетках человека производное вертициллина А показало особую перспективность против типа детского рака мозга, называемого диффузной срединной глиомой. По словам исследователей, потребуются дополнительные тесты, чтобы оценить его потенциал для клинического использования.

Мовассаги и Джун Ци, доцент кафедры медицины в Институте рака Дана-Фарбер/Бостонском детском центре рака и заболеваний крови и Гарвардской медицинской школе, являются старшими авторами исследования, которое опубликовано сегодня в Журнале Американского химического общества. Уокер Кнаусс, доктор философии ’24, является ведущим автором статьи. Сюци Ван, химик-медик и химик-биолог из Дана-Фарбер, и Мариэлла Филбин, директор по исследованиям программы детской неврологии и онкологии в Дана-Фарбер/Бостонском детском центре рака и заболеваний крови, также являются авторами исследования.

После того, как исследователи успешно завершили синтез, они также смогли настроить его для получения производных вертициллина А. Затем исследователи из Дана-Фарбер протестировали эти соединения на нескольких типах диффузной срединной глиомы (ДМГ), редкой опухоли головного мозга, для которой мало вариантов лечения.

Исследователи обнаружили, что клеточные линии DMG, наиболее восприимчивые к этим соединениям, имеют высокий уровень белка под названием EZHIP. Этот белок, который играет роль в метилировании ДНК, ранее был идентифицирован как потенциальная мишень для лечения ДМГ.

«Определение потенциальных целей этих соединений сыграет решающую роль в дальнейшем понимании механизма их действия и, что более важно, поможет оптимизировать соединения из лаборатории Мовассаги, чтобы они были более целенаправленными для разработки новых методов лечения», — говорит Ци.

Производные вертициллина, по-видимому, взаимодействуют с EZHIP таким образом, что усиливают метилирование ДНК, что вызывает недозапрограммированную гибель раковых клеток. Соединениями, которые наиболее успешно уничтожили эти клетки, были N-сульфонилированный (+)-11,11′-дидезоксивертициллин А и N-сульфонилированный вертициллин А. N-сульфонилирование – добавление функциональной группы, содержащей серу и кислород, – делает молекулы более стабильными.

«Натуральный продукт сам по себе не самый мощный, но именно синтез натуральных продуктов привел нас к тому моменту, когда мы можем создавать эти производные и изучать их», — говорит Мовассаги.

Команда Дана-Фарбер сейчас работает над дальнейшей проверкой механизма действия производных вертициллина, а также надеется начать тестирование этих соединений на животных моделях рака мозга у детей.

«Природные соединения стали ценным ресурсом для открытия лекарств, и мы полностью оценим терапевтический потенциал этих молекул, объединив наш опыт в области химии, химической биологии, биологии рака и ухода за пациентами. Мы также профилировали наши ведущие молекулы в более чем 800 линиях раковых клеток и сможем более широко понять их функции при других видах рака», — говорит Ци.

Кнаусс В., Ван Х., Филбин М.Г., Ци Дж., Мовассаги М.
Полный синтез и противораковое исследование (+)-вертициллина А.
J Am Chem Soc. 2025, 2 декабря. doi: 10.1021/jacs.5c16112