Экспериментальное лечение леканемабом вызывает неблагоприятные исходы у 65-летней женщины с болезнью Альцгеймера

В примечательном тематическом исследовании, опубликованном в журнале Журнал болезни Альцгеймера Исследователи сообщают о результатах вскрытия 65-летней женщины с болезнью Альцгеймера (БА), которая получила три открытые инфузии экспериментального препарата антител против бета-амилоида (Aβ) леканемаба. Через четыре дня после последней инфузии у нее появились симптомы инсульта, и через несколько дней она умерла от многоочагового внутримозгового кровоизлияния, несмотря на попытки терапевтического вмешательства. Нейропатологические данные отражали индуцированный терапией фагоцитоз Aβ с участием фибриллярного Aβ как в паренхиматозной ткани головного мозга, так и в церебральной сосудистой сети.

Наиболее широко изученной теорией патогенеза БА является гипотеза амилоидного каскада, в которой утверждается, что избыток Aβ в форме нейротоксинов управляет патологическим процессом при БА, с дегенерацией нейрофибрилл, потерей нейронов и неврологическим ухудшением, происходящими как последующие события. В более широком смысле смягчение Aβ было бы логичной стратегией терапевтического вмешательства.

Пациент участвовал в исследовании III фазы эффективность и безопасность экспериментального леканемаба, гуманизированного моноклонального терапевтического агента, который, как считается, нацелен на растворимые протофибриллы Aβ. Испытание продемонстрировало 27-процентное снижение скорости снижения когнитивных функций через 18 месяцев. Возможность побочных реакций на экспериментальную терапию, направленную на Aβ, была показана в предыдущих клинических испытаниях.

Следует отметить, что, несмотря на то, что клинические испытания, нацеленные на Aβ, продолжались более 20 лет и были известны побочные реакции как клинически, так и при визуализации (аномалии визуализации, связанные с амилоидами, или ARIA), у нас практически не было информации о клеточных реакциях на эти экспериментальные антитела или механизм клиренса амилоида до этого случая».

Рудольф Дж. Кастеллани, доктор медицинских наук, ведущий исследователь, профессор невропатологии, отделение патологии, Северо-Западный университет, Медицинская школа им. Файнберга, Чикаго, Иллинойс, США

В данном случае пациент скончался всего после трех инфузий леканемаба в «подострой» фазе реакции на препарат. Об этом открытии на данном этапе схемы лечения ранее не сообщалось. Хотя аутопсия не выявила значительных системных сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, исследование головного мозга подтвердило, что анти-Аβ-терапия привела к ранее не описанному амилоидно-фагоцитарному синдрому, который распространился на бесчисленные мелкие кровеносные сосуды коры головного мозга с обильной церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА). Это, по-видимому, привело к появлению симптомов инсульта и ускорило кровотечение при попытке вмешательства при инсульте.

Доктор Кастеллани прокомментировал: «В данном случае, на мой взгляд, совершенно ясно, что ответ пациента на анти-Aβ-препарат привел к клиническим симптомам и обеспечил субстрат для кровотечения при терапевтическом вмешательстве, поднимая вопрос о потенциально летальном исходе. Таким образом, возникает вопрос, могут ли пациенты, получающие анти-Aβ-терапию, адекватно оцениваться на предмет распространенности САА (которая варьирует при болезни Альцгеймера, от небольшого количества САА до полного его отсутствия, до обильного САА, как в данном случае), и есть ли неблагоприятные и потенциально летальных исходов можно избежать.С положительной стороны, по-видимому, произошло частичное очищение от Aβ и, возможно, даже от фосфорилированного тау, последний ранее не описан.Короче говоря, улучшение было достигнуто, но оно произошло за счет побочного повреждения мелкие кровеносные сосуды, пораженные САА».

Со-исследователь Пуйя Джамшиди, доктор медицинских наук, отделение патологии, Северо-Западный университет, Медицинская школа им. Файнберга, предупредила: «Хотя это первый зарегистрированный случай с подробным описанием невропатологических изменений в ответ на леканемаб, картина и распространение патологии настолько поразительны, что это невообразимо. поверить, что это было бы единичным случаем».

По словам М.-Марселя Месулама, доктора медицинских наук, профессора нейробиологии Рут Данбар Дэви и заведующего кафедрой поведенческой неврологии факультета неврологии Северо-Западного университета Медицинской школы Файнберга и тезки Центра когнитивной неврологии и болезни Альцгеймера Месулама на Северо-Западе: Доступность леканемаба открывает новую фазу в лечении БА. Преимущества скромны на групповом уровне и неизвестны для отдельных пациентов. заболевание и статус аполипопротеина Е становятся важными для назначения препарата. Кроме того, пациенту может потребоваться сообщить, что антикоагулянтная терапия инсульта, если такое событие произойдет, может стать вариантом с еще большим риском».

«Очевидно, что существует тонкий и ненадежный баланс между нацеливанием на Aβ, кульминацией которого является вредная реакция хозяина, особенно в том, что касается кровеносных сосудов, вовлеченных в CAA. Крайне необходимы лучшие биомаркеры, которые могут точно оценить степень CAA. Нейровизуализация и APOE генотипирование, хотя и важно для стратификации риска, оставляет многие случаи тяжелой ЦАА невыявленными», — добавил д-р Кастеллани.

«Результаты этого случая требуют тщательного и тщательного изучения тех, кто страдает от этих экспериментальных препаратов, чтобы свести к минимуму риск повреждения головного мозга и смерти», — отметил доктор философии, главный редактор Джордж Перри. Журнал болезни Альцгеймераи Semmes Distinguished University of Neurobiology Техасского университета в Сан-Антонио.