Экспериментальные открытия в отношении лекарств открывают путь к клиническим испытаниям, нацеленным на неуловимый переключатель роста рака

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика и Vividion Therapeutics определили химические соединения, которые могут точно блокировать взаимодействие между основным геном, вызывающим рак, RAS и ключевым путем роста опухоли.

В настоящее время эти препараты проходят первые клинические испытания на людях. Если они окажутся безопасными и эффективными, эти препараты можно будет использовать для лечения многих различных типов рака, избегая при этом воздействия на здоровые клетки.

Ген под названием RAS, который запускает пути роста клеток, мутирует примерно в каждом пятом случае рака. Мутировавшие версии гена блокируют белок RAS в активированном состоянии, приказывая раковой клетке продолжать расти и продолжать делиться.

Белок RAS находится в клеточная мембрана и является первым «бегуном» в эстафете роста клеток. Но полная блокировка активности белка RAS или ферментов, которые он контролирует, может вызвать побочные эффекты, поскольку эти пути роста также важны для здоровых клеток. Например, фермент, который, как обнаружено, взаимодействует с РАС, под названием PI3K, также взаимодействует с инсулином, контролируя уровень сахара, поэтому его блокирование может вызвать гипергликемию.

Но в своей работе опубликовано сегодня в НаукаИсследовательская группа использовала комбинацию химического скрининга и биологических экспериментов, чтобы найти и протестировать соединения, которые могут блокировать взаимодействие между RAS и PI3K, не вызывая побочных эффектов на здоровые клетки.

Ученые из Vividion Therapeutics идентифицировали ряд небольших соединений, которые необратимо прилипают к поверхности PI3K рядом с местом связывания RAS, а затем, используя анализ, разработанный исследователями Крика, обнаружили, что они предотвращают связывание PI3K и RAS, но все же позволяют PI3K взаимодействовать с другими молекулами, например, с молекулами инсулинового пути.

Исследователи из Лаборатории биологии онкогенов в Крике и команда Vividion затем протестировали одно из этих соединений на мышах с опухолями легких с мутацией RAS и обнаружили, что лечение останавливает рост опухоли. Важно отметить, что они также проверили и не обнаружили никаких признаков гипергликемии.

Затем они протестировали новый препарат-кандидат в сочетании с одним или двумя другими препаратами, которые также воздействуют на ферменты пути RAS. Эта комбинация привела к более сильному и продолжительному подавлению опухоли по сравнению с отдельными видами лечения.

Наконец, команда также протестировала кандидатный препарат на мышах с опухолями, содержащими мутации в другом гене, вызывающем рак, HER2. Этот ген часто сверхэкспрессируется при раке молочной железы, а белок HER2 также взаимодействует с PI3K. Исследователи наблюдали аналогичное подавление рост опухолиИ что удивительно, этот эффект не зависел от РАС, что позволяет предположить, что препарат-кандидат может блокировать рост еще большего количества типов опухолей.

В настоящее время препарат прошел первые клинические испытания на людях для проверки безопасности и побочных эффектов у людей с мутациями RAS и HER2. В ходе исследования также будет оценено, является ли потенциальное лечение более эффективным в сочетании с другими препаратами, нацеленными на РАС.

Джулиан Дауворд, главный руководитель группы лаборатории биологии онкогенов в Крике, сказал: «Учитывая, что ген RAS мутирует при широком спектре видов рака, мы уже много лет изучаем, как остановить его взаимодействие с путями роста клеток, но побочные эффекты сдерживают разработку методов лечения.

«Наши совместные усилия преодолели эту проблему, сосредоточив внимание именно на взаимодействии PI3K и RAS, оставив PI3K свободным для связывания с другими целями. Приятно видеть это клинические испытания Начнем с того, что подчеркнем силу понимания химии и фундаментальной биологии, позволяющую найти что-то, что потенциально может помочь людям, больным раком».

«Это открытие является отличным примером того, как новые подходы к открытиям могут открыть совершенно новые способы борьбы с раком», — сказал Мэтт Патричелли, доктор философии, главный научный сотрудник Vividion.

«Разрабатывая молекулы, которые препятствуют соединению RAS и PI3K, в то же время позволяя продолжать здоровые клеточные процессы, мы нашли способ выборочно блокировать ключевой фактор. рак сигнал роста. Невероятно приятно видеть, как эта наука сейчас развивается в клиниках, где она может реально изменить ситуацию к лучшему для пациентов».