Эффективность и безопасность трансплантации фекальной микробиоты при лечении язвенного колита: систематический обзор и метаанализ

Результаты поиска

В ходе поиска литературы было обнаружено в общей сложности 4423 статьи. После удаления дубликатов 1583 статьи прошли оценку, и решение о включении было принято на основании названий и соответствующих аннотаций. После независимой проверки названий и рефератов двумя авторами в конечном итоге были сохранены 53 клинических исследования по лечению пациентов с ЯК с помощью ТФМ. В литературе было выявлено тринадцать РКИ, исследующих эффективность ТФМ у пациентов с ЯК, и эти исследования были включены в метаанализ.^{8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20}. Мы создали блок-схему PRISMA в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020. Процесс проверки литературы показан на рис. 1. Эти исключения охватывали различные типы исследований, включая обзоры и метаанализ (N = 331), доклады на конференциях (N = 41), исследования на животных (N = 568), исследования in vitro (N = 99), исследования «случай-контроль» (N = 99). N = 35), отчеты о сериях случаев (N = 15), когортные исследования (N = 185) и нерелевантные исследования (N = 256). Исследования были опубликованы в период с 2015 по 2022 год, общее число участников составило 580, включая 293 пациента, получивших ТФМ, и 287 пациентов из контрольной группы. Соответствующие детали исследований представлены в таблицах. 1 и 2 для удобства ссылки.

Исследования, проанализированные в этой тематической статье, в первую очередь были сосредоточены на пациентах с ЯК легкой и средней степени тяжести с оценкой Мейо 4–10 и эндоскопической подоценкой Мейо ≥ 1. Режимы контроля в этих исследованиях включали плацебо, аутологичную ТФМ, 5-АСК и стандартная медикаментозная терапия, а используемые методы трансплантации включали колоноскопию, клизму, трансплантацию капсулы для полости рта и трансплантацию назодуоденального зонда. Что касается выбора донора, в этих исследованиях использовались как один донор, так и несколько доноров. В тексте показан диапазон нескольких доноров, число которых колеблется от 2 до 7. В большинстве включенных исследований клиническая ремиссия была основным результатом, а эндоскопическая ремиссия – вторичным результатом. Клиническая ремиссия определялась как балл по шкале Мейо < 2, при этом каждый подшкал Мейо был не более 1. С другой стороны, эндоскопическая ремиссия определялась по эндоскопическому баллу по шкале Мейо < 1. Исследования оценивались между 8-й и 8-й неделями. на 48-й неделе, уделяя больше внимания 8-й и 12-й неделям. Когда в одном исследовании проводилось несколько периодов оценки, мы выбирали данные, которые имели одинаковые периоды оценки с другими исследованиями, чтобы сохранить как можно большую согласованность.

Оценка качества

Чтобы оценить качество включенных исследований, мы использовали инструмент Кокрейновского риска систематической ошибки (рис. 2 и рис. 3). Благодаря этому процессу мы обнаружили небольшое количество исследований, в которых сокрытие распределения не было четко указано, а также небольшое количество исследований, в которых закрытие было реализовано не полностью, и они были оценены как имеющие неясный риск систематической ошибки. Тем не менее, все исследования, в которых участвовали, были рандомизированы и имели низкий риск систематической ошибки, связанной с такими элементами, как систематическая ошибка отсева и систематическая ошибка отчетности, а также другие потенциальные источники систематической ошибки.

Метаанализ клинической ремиссии

Во всех исследованиях, включенных в этот анализ, были представлены данные об исходах клинической ремиссии. Клиническая ремиссия достигнута у 146 из 291 больного (50,17%) в группе, получавшей ФМТ, и у 83 из 286 больных (29,02%) в контрольной группе. Эти результаты позволяют предположить, что в группе ТФМ клиническая ремиссия была значительно лучше, чем в контрольной группе. [RR = 1.73; 95% CI = (1.41, 2.12); P < 0.00001]. Кроме того, наш метаанализ выявил низкие уровни гетерогенности между исследованиями (Чи²= 16,49; п= 0,17; я²= 27%) (рис. 4).

Затем была использована воронкообразная диаграмма для анализа систематической ошибки публикаций во включенных исследованиях (дополнительный рис. 1). Анализ данных показал симметричное распределение. Для дальнейшего изучения потенциальной предвзятости публикации был проведен тест Бегга, который имел п-значение 0,9514, тогда как тест Эггера имел п-значение 0,2334, что указывает на отсутствие наблюдаемой предвзятости публикации.

Подгрупповой анализ клинической ремиссии

Чтобы дополнительно оценить, как различные методы исследования влияют на эффективность ТФМ, мы провели анализ подгрупп по данным клинической ремиссии. Эти анализы были сосредоточены на множестве факторов, включая путь доставки, тип донора, время оценки, общую дозу FMT, режим контроля и время публикации соответствующей литературы.

Исследования были разделены на шесть групп в зависимости от различных факторов. Первая группа была определена по пути доставки капсул: одна группа получала капсулы для перорального применения, а другая группа — капсулы для неперорального применения (рис. 5). Вторая группа была разделена по типу донора: одна группа получала ТФМ от одного донора, а другая группа получала ТФМ от нескольких доноров (рис. 6). Третья группа была определена на основе времени оценки после ТФМ: одна группа оценивалась в течение 8 недель, а другая группа оценивалась через 8 недель (дополнительный рисунок). 2). Четвертая группа основывалась на общей дозе FMT: одна группа получала общую дозу ≥ 300 г, а другая группа получала общую дозу < 300 г (рис. 7). Пятая группа была разделена на категории в зависимости от режима контроля: одной группе в качестве контроля давали плацебо, а другой группе в качестве контроля давали неплацебо (дополнительный рисунок). 3). Наконец, шестая группа была определена на основе времени публикации литературы: одна до 2018 года, а другая после 2018 года (дополнительный рис. 4). Результаты исследования продемонстрировали эффективность всех подгрупп при лечении ЯК.

Метаанализ эндоскопической ремиссии

Были изучены десять исследований, в которых были представлены данные об эндоскопических результатах ремиссии. Из 261 пациента группы ТФМ у 70 достигнута эндоскопическая ремиссия (26,82%). Для сравнения, в контрольной группе у 39 из 250 пациентов достигнута ремиссия (15,60%). Разница между двумя группами была значительной [RR = 1.74; 95% CI = (1.24, 2.44); P = 0.001]. Исследования показали низкую гетерогенность, что подтверждено метаанализом (Чи²= 11,68; п= 0,23; я²= 23%) (рис. 8).

Мы использовали воронкообразную диаграмму для оценки наличия предвзятости публикаций во включенных исследованиях (дополнительный рис. 5). Было обнаружено, что распределение результатов было симметричным, что свидетельствует об отсутствии систематической ошибки. Кроме того, тесты Бегга и Эггера дали п-значения 0,8580 и 0,9578 соответственно, что еще раз подтверждает наш вывод о том, что предвзятость публикации не была обнаружена в этом анализе.

Подгрупповой анализ эндоскопической ремиссии

Для дальнейшего анализа подгрупп на основе пути доставки, типа донора, времени оценки, общей дозы FMT, режима контроля и времени публикации литературы мы использовали данные эндоскопической ремиссии. Анализ подгрупп на основе маршрута доставки (рис. 9) показали, что группа, получавшая капсулы не для перорального применения, показала положительные результаты в лечении ЯК. [63/246; 25.61%; RR = 1.65; 95% CI = (1.16, 2.34); P = 0.006]в то время как не было обнаружено существенных различий в эффекте лечения между группой, получавшей пероральные капсулы, и контрольной группой. [7/15; 46.67%; RR = 3.11; 95% CI = (0.96, 10.08); P = 0.06]. Анализ подгрупп по типу донора (рис. 10) продемонстрировали, что оба типа доноров были эффективны при лечении ЯК. При анализе подгрупп на основе времени оценки (дополнительный рис. 6), было обнаружено, что группа, получавшая лечение в течение 8 недель, дала положительные результаты в лечении ЯК. [40/184; 21.74%; RR = 2.23; 95% CI = (1.33, 3.75); P = 0.003]при этом не было существенной разницы в эффекте лечения между группой, получавшей лечение более 8 недель, и контрольной группой. [30/77; 38.96%; RR = 1.36; 95% CI = (0.88, 2.11); P = 0.17]. Анализ подгрупп на основе общей дозы FMT (рис. 11) показали, что группа, получавшая ≥ 300 г, продемонстрировала положительный ответ на лечение ЯК. [48/172; 27.91%; RR = 1.91; 95% CI = (1.23, 2.96); P = 0.004]при этом не было существенной разницы в эффекте лечения между группой, получавшей <300 г, и контрольной группой [22/89; 24.72%; RR = 1.49; 95% CI = (0.88, 2.52); P = 0.14]. Анализ подгрупп на основе режима управления (дополнительный рис. 7) предположили, что использование плацебо в качестве контрольной группы показало положительный эффект при лечении ЯК. [39/125; 31.20%; RR = 2.51; 95% CI = (1.51, 4.15); P = 0.0004]в то время как применение без плацебо не дало каких-либо заметных терапевтических эффектов по сравнению с контрольной группой. [31/136; 22.79%; RR = 1.24; 95% CI = (0.78, 1.97); P = 0.37]. После анализа подгрупп, основанного на времени публикации литературы (дополнительный рис. 8), было установлено, что группа исследований, опубликованных после 2018 года, продемонстрировала положительное влияние на лечение ЯК. [48/165; 29.09%; RR = 1.77; 95% CI = (1.17, 2.68); P = 0.007]в то время как наши результаты показали, что эффект лечения в группе до 2018 года существенно не отличался от эффекта в контрольной группе. [22/96; 22.92%; RR = 1.68; 95% CI = (0.94, 3.01); P = 0.08].

Метаанализ побочных реакций

При проведении нашего метаанализа мы обнаружили, что в РКИ, опубликованном Sarbagili et al. не удалось указать точное количество пациентов, у которых возникли побочные реакции, что затрудняло сверку с данными из других источников. Поэтому мы включили данные только из оставшихся 12 исследований, в которых явно сообщалось о количестве пациентов с побочными реакциями при анализе результатов, связанных с побочными реакциями. Из 278 пациентов группы ТФМ у 111 (39,93%) возникли побочные реакции, а в контрольной группе – у 113 из 276 (40,94%) пациентов. Однако результаты не были статистически значимыми [RR = 1.00; 95% CI = (0.86, 1.15); P = 0.96]что указывает на отсутствие существенной разницы в частоте побочных реакций между группой FMT и контрольной группой. Кроме того, метаанализ выявил низкую гетерогенность между исследованиями (Чи²= 7,29; п= 0,51; я²= 0%) (рис. 12). Затем мы использовали воронкообразный график, чтобы изучить любые предвзятости публикаций во включенных исследованиях (дополнительный рис. 9). Наш анализ приводит к симметричному распределению. Другие статистические тесты, включая тест Бегга (п= 0,9453) и критерий Эггера (п= 0,2856) не выявило доказательств предвзятости публикации. Кроме того, мы провели всесторонний обзор доступной литературы и тщательно дифференцировали побочные реакции, о которых сообщалось в каждом исследовании. Примечательно, что исследования, проведенные Костелло и др., Кедиа и др., Хайфером и др., Крозерсом и др., Брезиной и др. и Паем и др. выявили ухудшение заболевания у пациентов после ТФМ наряду с ухудшением симптомов в соответствующих контрольных группах. Кроме того, наблюдались другие нежелательные явления, такие как инфекция, временная диарея и вздутие живота (дополнительная таблица). 1).