5 результатов клинических исследований в неврологии, на которые стоит обратить внимание в 2024 году

В сфере неврологии разработка лекарств за последние годы значительно выросла, что отмечено беспрецедентным финансированием и внедрением первых методов лечения, модифицирующих заболевание. Продолжающиеся исследования, насчитывающие сотни, тщательно оценивают потенциальные препараты для пациентов, страдающих неврологическими заболеваниями, охватывающими различные фазы развития. В условиях этой плодотворной деятельности оставаться в курсе последних открытий может оказаться непростой задачей. Поэтому NeurologyLive® будет внимательно следить за ожидаемыми данными пяти клинических испытаний, запланированных на 2024 год.

Миотоническая дистрофия типа 1: исследование обнаружения сигнала фазы 2 (NCT04886518) питолизанта (Harmony Biosciences)

Миотоническая дистрофия 1-го типа (ДМ1) представляет собой первое хроническое нервно-мышечное заболевание с наиболее выраженными нарушениями сна, включая чрезмерную дневную сонливость (EDS), апноэ во сне, периодические движения ногами во время сна и нарушение регуляции быстрого сна. Проблемы со сном, связанные с СД1, иногда напоминают проблемы, наблюдаемые при нарколепсии, которая связана со снижением уровня орексина в спинномозговой жидкости.

Ожидается, что в начале 2024 года компания Harmony Biosciences поделится полным набором данных своего ключевого исследования по обнаружению сигнальных биомаркеров фазы 2 (NCT04886518), в котором оценивается питолизант (Wakix) у людей с митонической дистрофией 1 типа с СЭД. В исследовании приняли участие 30 человек в возрасте от 18 до 65 лет с СД1, за которыми наблюдают в течение 3-недельной фазы титрования, 8-недельного периода стабильной дозы и возможности открытого продления терапии. В исследовании пациентов случайным образом распределяли в соотношении 1:1:1 на прием высоких или низких доз питолизанта или плацебо.¹

В декабре 2023 года компания объявила данные о выручке Результаты исследования показали, что питолизант улучшил как EDS, так и утомляемость в течение 11-недельного периода лечения. В целом, пациенты, принимавшие высокие и низкие дозы питолизанта, сообщили о средних изменениях на –2,5 и –1,0 по шкале дневной сонливости (DSS), основной конечной точке эффективности, по сравнению с изменениями на –0,2 для пациентов, принимавших плацебо. По шкале сонливости Эпворта (ESS) исследователи сообщили о средних изменениях на -4,88 для группы, принимавшей питолизант с более высокой дозой, по сравнению с -0,10 для группы плацебо.

Синдром Драве: расширенное исследование SWALLOWTAIL (NCT04740476) STK-001 (Stoke Therapeutics)

В июне 2023 года Stoke Therapeutics объявил о новых положительных результатах на основе двух продолжающихся исследований фазы 1/2а по оценке исследуемого антисмыслового олигонуклеотида STK-001 у детей и взрослых с синдромом Драве (СД). STK-001 предназначен для усиления экспрессии белка NaV1.1 за счет использования немутантной копии гена (дикого типа) для восстановления физиологических уровней NaV1.1, тем самым снижая как частоту судорог, так и значимых сопутствующих заболеваний, не связанных с судорогами.

Ожидается, что исследования фазы 1/2a, получившие названия MONACH (NCT04740476) и ADMIRAL (NCT04442295), будут завершены к концу 2023 года, а открытое расширение, SWALLOWTAIL, должно считывать данные в первом квартале 2024 года.² Включает только тех, кто получил кумулятивную общую дозу не менее 30 мг STK-001 в MONARCH и продолжал лечение дозами 30 мг или 45 мг каждые 4 месяца.

Объединив доступные данные от 45 пациентов, получавших многократные дозы (30 мг, 45 мг, 70 мг) препаратов МОНАРХ или АДМИРАЛ, результаты показали, что наибольшее снижение частоты судорожных припадков было среди тех (n = 11), которые получали 2 или 11 препаратов. 3 дозы по 70 мг в исследовании ADMIRAL. В целом исследователи наблюдали медианное снижение на 80% (n = 6) и 89% (n = 3) в группе адмирала, принимавшей многократную возрастающую дозу (MAD) 70 мг, через 3 и 6 месяцев после приема соответственно.

Предварительные данные исследования SWALLOWTAIL, в которое вошли 26 человек с СД, показали снижение частоты судорожных припадков и существенное улучшение экспрессивной и рецептивной коммуникации, согласно измерениям по шкале адаптивного поведения Вайнленда-III, через 12 месяцев. У пациентов, получавших STK-001, также наблюдалось улучшение показателей глобального впечатления от изменений, о чем сообщили лица, осуществляющие уход, и врачи.

Атаксия Кардиомиопатия Фридрейха: исследование SUNRISE-FA (NCT05445323) генной терапии LX2006

САНРАЙЗ-ФА, продолжающееся открытое исследование с увеличением дозывключает приблизительно 9 человек с кардиомиопатией, связанной с атаксией Фридрейха (ФА), за которыми наблюдают в течение 52-недельного периода. Исследование, данные которого, как ожидается, будут опубликованы в начале 2024 года, оценивает эффективность и безопасность генной терапии LEXEO LX2006.

ФА — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией аутосомного гена фратаксина (FXN). В настоящее время не существует одобренной терапии, которая изменяла бы прогрессирование кардиомиопатии при ФА, которая является причиной 59% смертей, связанных с ФА. LX2006, вводимый в виде однократной инфузии, предназначен для воздействия на сердечные проявления ФА путем доставки функционального гена FXN для стимулирования экспрессии белка фратаксина и восстановления функции митохондрий в клетках миокарда.

В трех когортах исследования LX2006 будет оцениваться в низких, легких и высоких дозах с безопасностью, подтвержденной нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE), и серьезными событиями, возникшими во время лечения, в качестве основного результата. Пациенты, включенные в исследование, находятся в возрасте от 18 до 40 лет, имеют подтвержденный генетический диагноз ФА и соответствуют указанным в протоколе диапазонам антител и показателей кардиомиопатии ФА. Из исследования были исключены лица с неконтролируемым диабетом, нарушением функции печени, активной инфекцией в любое время и противопоказанием к МРТ сердца.

Поражение сердца, наблюдаемое при ФА, является следствием пролиферации митохондрий, а также потери сократительных белков и последующего развития фиброза миокарда. Стенки левого желудочка утолщаются, наблюдаются различные фенотипические проявления, включая концентрическую или асимметричную гипертрофию и дилатационную кардиомиопатию. Дилатационная кардиомиопатия и аритмия связаны со смертностью у пациентов с ФА, тогда как гипертрофическая кардиомиопатия – нет.⁴

Невралгия тройничного нерва: фаза 2b исследования LibraTN NOE-101 (Noema Pharma)

Считается, что невралгия тройничного нерва, хроническое болевое состояние, поражающее тройничный нерв и передающее ощущения от лица к мозгу, ежегодно поражает 4-5 из каждых 100 000 человек в США. Это заболевание, связанное с повреждением или повреждением нерва, представляет собой форму нейропатической боли. NOE-101, разработанный Noema Pharma, представляет собой высокоселективный, мощный и проникающий в клетки негативный аллостерический модулятор рецепторов mGlu5, который доказал свою эффективность в контроле боли на животных моделях нейропатической боли.

Ожидается, что результаты исследования фазы 2b по оценке NOE-101, получившего название LibraTN, будут опубликованы в первой половине 2024 года.⁵ Дозирование для 24-недельного проспективного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования началось в феврале 2022 года, за несколько недель до того, как FDA одобрило заявку на новый исследовательский препарат Noema (IND).

«Антиноцицептивный эффект NOE-101 объясняется его уникальными химическими и физическими свойствами, а также его способностью блокировать рецепторы mGlu5 ядерной мембраны, рецепторы, сверхэкспрессируемые при хронической боли», — сказал Гарибальди в заявлении после получения разрешения IND. «Его эффективность аналогична золотому стандарту, достигнутому морфином и неопиатным дулоксетином, но со значительными потенциальными преимуществами с точки зрения побочных эффектов и переносимости. Исследование LibraTN поможет нам лучше понять эффективность NOE-101 в пациентов с болью, связанной с ТН».

Болезнь Хантингтона: фаза 1/2 испытаний AMT-130 (uniQure)

В декабре 2023 года uniQure объявила новые промежуточные данные за 30 месяцев из продолжающихся исследований фазы 1/2 по оценке AMT-130, экспериментальной генной терапии болезни Хантингтона (БГ). Результаты показали наличие потенциальной дозозависимой клинической пользы, поскольку лечение низкой дозой привело к разнице в 0,39 балла по Единой шкале оценки болезни Хантингтона (cUHDRS) через 30 месяцев, а лечение высокой дозой привело к разнице в 1,24 балла через 18 месяцев. .⁶

В первом квартале 2024 года uniQure отметила, что компания планирует начать взаимодействие с регулирующими органами для обсуждения данных как испытаний, так и потенциальных стратегий продолжающейся разработки AMT-130. Затем, в середине 2024 года, компания планирует представить новые данные продолжающихся исследований фазы 1/2 AMT-130, включая дополнительные данные последующего наблюдения за пролеченными пациентами. В последнем считывании данных результаты были получены с конечной даты 30 сентября 2023 года и не включали данные об эффективности и биомаркерах пациентов из контрольной группы, которые перешли на лечение.

Дополнительные результаты считывания показали, что терапия продемонстрировала разницу в общей функциональной способности (ОКФ) на 0,95 балла через 30 месяцев в группе с низкой дозой и разницу в 0,49 балла через 18 месяцев в группе с высокой дозой (исходные значения; низкие – доза — 11,9; высокая доза — 12,2). Кроме того, у пациентов, получавших активную терапию, наблюдалась разница в общем балле моторики (TMS) в 2,80 балла через 30 месяцев при приеме низкой дозы и разница в 1,70 балла при приеме высокой дозы через 18 месяцев (исходные значения; низкая доза – 13,3; высокие дозы, 12.1).

«Результаты этих исследований фазы 1/2 продолжают быть очень обнадеживающими, поскольку они демонстрируют положительную тенденцию, потенциально дозозависимую динамику по множеству ключевых клинических и функциональных показателей в сочетании с дальнейшим снижением NfL». Эдвард Уайлд, доктор философии, FRCPОб этом говорится в заявлении профессора неврологии Университетского колледжа Лондона, Института неврологии Квин-Сквер, консультанта-невролога Национальной больницы неврологии и нейрохирургии и заместителя директора Центра заболеваний UCL в Хантингтоне.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Harmony Biosciences объявляет о положительных результатах исследования обнаружения сигнала фазы 2, оценивающего питолизант у взрослых пациентов с миотонической дистрофией 1 типа. Пресс-релиз. Гармония Бионауки. 7 декабря 2023 г. По состоянию на 8 декабря 2023 г. https://www.prnewswire.com/news-releases/harmony-biosciences-announces-positive-topline-data-from-phase-2-signal-detection-study-evaluating. -питолизант-у-взрослых-пациентов-с-миотонической-дистрофией-типа-1-302008352.html
2. Stroke Therapeutics объявляет о новых положительных данных о безопасности и эффективности пациентов, получавших STK-001 в рамках исследований фазы 1/2a (MONARCH & ADMIRAL) и открытого расширенного исследования SWALLOWTAIL (OLE) у детей и подростков с синдромом Драве. Выпуск новостей. Терапия инсульта. 25 июля 2023 г. По состоянию на 21 декабря 2023 г. https://investor.stoketherapeutics.com/news-releases/news-release-details/stoke-therapeutics-announces-positive-new-safety-efficacy-data.
3. Компания Lexeo Therapeutics объявляет о завершении первой группы и начале дозирования второй группы в SUNRISE-FA, клиническом исследовании фазы 1/2 препарата LX2006 для лечения атаксической кардиомиопатии Фридрейха. Выпуск новостей. Лексео Терапевтика. 13 июня 2023 г. По состоянию на 21 декабря 2023 г. https://www.lexeotx.com/post/lexeo-therapeutics-announces-completion-of-first-cohort-and-dosing-in- Second-cohort-in-sunrise. -fa-a-фаза-1-2-клинических испытаний-lx2006-для-лечения-атаксии-кардиомиопатии Фридрейха/
4. Хэнсон Э., Шелдон М., Пачеко Б., Алкубейси М., Райзада В. Заболевания сердца при атаксии Фридрейха. Мировой Джей Кардиол. 2019;11(1):1-12. doi:10.4330/wjc.v11.i1.1
5. Noema Pharma объявляет о разрешении FDA нового препарата для 2b фазы исследования LibraTN ингибитора mGluR5 NOE-101 при невралгии тройничного нерва. Выпуск новостей. Ноэма Фарма. 14 февраля 2022 г. По состоянию на 8 марта 2022 г. https://www.globenewswire.com/en/news-release/2022/02/14/2384353/0/en/Noema-Pharma-Announces-FDA-Investigational-New. -Разрешение на лекарственное средство для фазы-2b-LibraTN-Исследование-mGluR5-Ингибитора-NOE-101-in-Trigeminal-Neuralgia.html
6. uniQure объявляет о обновлении фазы I/II клинических испытаний генной терапии AMT-130 для лечения болезни Хантингтона. Выпуск новостей. Опубликовано 19 декабря 2023 г. По состоянию на 19 декабря 2023 г. https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/19/2798425/0/en/uniQure-Announces-Update-on-Phase-I- II-Клинические-Испытания-AMT-130-Генной-терапии-для-Лечения-Хантингтон-с-Болезни.html