Какая самая ранняя искра, которая зажигает марш восхищения памяти болезни Альцгеймера? Почему некоторые люди с Альцгеймерными изменениями в мозге никогда не продолжают развивать деменцию? На этих вопросах на протяжении десятилетий у него были ослещенные нейробиологи.
Теперь команда исследователей в Гарвардской медицинской школе, возможно, нашла ответ: дефицит лития в мозге.
Работа, опубликованная в среду в ПриродаВпервые показывает, что литий встречается естественным образом в мозге, защищает его от нейродегенерации и поддерживает нормальную функцию всех основных типов клеток мозга. Результаты – 10 лет в создании – основаны на серии экспериментов у мышей и на анализе ткани мозга человека и образцов крови от людей на разных стадиях когнитивного здоровья.
Ученые обнаружили, что потеря лития в человеческом мозге является одним из самых ранних изменений, ведущих к болезням Альцгеймера, в то время как у мышей аналогичное истощение лития ускорило патологию мозга и снижение памяти. Команда также обнаружила, что снижение уровня лития связано с связыванием с амилоидными бляшками и нарушением поглощения в мозге. В финальном наборе экспериментов команда обнаружила, что новое литиевое соединение, которое избегает захвата с помощью амилоидных бляшек, восстанавливаемой памяти у мышей.
Результаты объединяют многолетние наблюдения у пациентов, обеспечивая новую теорию заболевания и новую стратегию для ранней диагностики, профилактики и лечения.
Скрининг лития с помощью рутинных анализов крови может однажды предложить способ выявить людей из группы риска, которые получат пользу от лечения, чтобы предотвратить или задержать начало Альцгеймера.
Влияет на оценку 400 миллионов человек Во всем мире болезнь Альцгеймера включает в себя множество аномалий головного мозга, таких как комки белка амилоид-бета, нейрофибриллярные клубки белка тау и Потеря защитного белка, называемого отдыха – но они никогда не объясняли полную историю болезни. Например, некоторые люди с такими нарушениями не показывают никаких признаков когнитивного снижения. И недавно разработанные обработки, которые нацелены на амилоид-бета, обычно не обращают на нет потери памяти и лишь скромно снижают скорость снижения.
Также ясно, что генетические факторы и факторы окружающей среды влияют на риск развития болезни Альцгеймера, но ученые не выяснили, почему у некоторых людей с одинаковыми факторами риска развивается болезнь, а у других нет.
По словам авторов исследования, литий может быть критическим отсутствующим звеном.
«Идея о том, что дефицит лития может быть причиной болезни Альцгеймера, является новой и предполагает другой терапевтический подход», – сказал старший автор Брюс Янкнерпрофессор генетики и неврологии в Институте Блаватника в HMS, который в 1990-х годах был первым, кто продемонстрировал, что амилоид-бета токсична.
По его словам, исследование возлагает надежду, что исследователи могут однажды использовать литий для лечения этой болезни, а не сосредоточиться на одном аспекте, таком как амилоид-бета или тау.
Одним из основных открытий в исследовании является то, что, поскольку амилоид-бета начинает образовывать отложения на ранних стадиях деменции как у людей, так и у мышиных моделей, он связывается с литием, снижая функцию лития в мозге. Более низкие уровни лития влияют на все основные типы клеток мозга и у мышей приводят к изменениям, повторяющим болезнь Альцгеймера, включая потерю памяти.
Авторы идентифицировали класс литий-соединений, которые могут уклоняться от захвата амилоид-бета. Обработка мышей с наиболее мощным соединением амилоида, называемого литием-оротатом, обращено вспять патологию болезни Альцгеймера, предотвратило повреждение клеток мозга и восстановленную память.
Обработка мышей с помощью амилоидного оворота оротата (вверху) снижает амилоидную бета (слева) и тау (справа) гораздо более эффективно, чем карбонат лития (внизу).
Янкнер Лаборатория
Хотя результаты должны быть подтверждены у людей через клинические испытания, они предполагают, что измерение уровней лития может помочь просмотреть для раннего Альцгеймера. Более того, результаты указывают на важность тестирования лития амилоидных литиевых соединений для лечения или профилактики.
Другие литиевые соединения уже используются для лечения биполярного расстройства и серьезного депрессивного расстройства, но они даются в гораздо более высоких концентрациях, которые могут быть токсичными, особенно для пожилых людей. Команда Янкнера обнаружила, что литий-оротат эффективен в тысячу, которая доза доза-достаточно, чтобы имитировать естественный уровень лития в мозге. Мыши, лечившиеся почти в течение всей их взрослой жизни, не показали доказательств токсичности.
«Вы должны быть осторожны с экстраполяцией из мышиных моделей, и вы никогда не узнаете, пока не попробуете его в контролируемом клиническом испытании человека», – сказал Янкнер. «Но пока результаты очень обнадеживают».
Истощение лития является ранним признаком болезни Альцгеймера
Янкнер заинтересовался литием, используя его для изучения нейропротекторного белкового отдыха. Обнаружение того, находится ли литий в человеческом мозге и изменяется ли его уровни по мере развития нейродегенерации и прогрессирует, однако, требуется доступ к ткани мозга, к которому обычно можно получить доступ к живым людям.
Итак, лаборатория сотрудничала с Проект памяти и старения спешки в Чикаго, который имеет банк посмертной мозговой ткани, пожертвованной тысячами участников исследования по всему спектру когнитивного здоровья и заболевания.
Наличие этого диапазона было критическим, потому что попытка изучить мозг на поздних стадиях Альцгеймера – это все равно, что смотреть на поле битвы после войны, сказал Янкнер; Есть много урона, и трудно сказать, как все это началось. Но на ранних стадиях «до того, как мозг сильно поврежден, вы можете получить важные подсказки», – сказал он.
Во главе с первым автором Ливиу АронСтарший научный сотрудник в лаборатории Yankner, команда использовала расширенный тип масс -спектроскопии для измерения уровней трассировки около 30 различных металлов в мозге и крови когнитивно здоровых людей, на ранней стадии деменции, называемых мягкими когнитивными нарушениями, и с усовершенствованными болезнями Альцгеймера.
Литий был единственным металлом, который имел заметно разные уровни между группами и изменился на самых ранних этапах потери памяти. Его уровни были высокими в когнитивно здоровых донорах, но значительно уменьшались у тех, у кого легкие нарушения или полномасштабные болезни Альцгеймера.
Команда повторила результаты в образцах, полученных из нескольких банков мозга по всей стране.
Наблюдение в соответствии с предыдущими исследованиями популяции, показывающих, что более высокие уровни лития в окружающей среде, в том числе в питьевой воде, отслеживаемые с более низкими показателями деменции.
Но новое исследование вышло за рамки, непосредственно наблюдая литий в мозге людей, которые не получали литий в качестве лечения, устанавливая диапазон, который составляет нормальный уровень, и демонстрируя, что литий играет важную роль в физиологии мозга.
«Литий оказывается похожим на другие питательные вещества, которые мы получаем из окружающей среды, такие как железо и витамин С», – сказал Янкнер. «Это первый раз, когда кто -то показывает, что литий существует на естественном уровне, который биологически значимый, не давая его препарату».
Затем Янкнер и его коллеги сделали все шаг вперед. У мышей они продемонстрировали, что истощение лития не просто связано с болезнью Альцгеймера – оно помогает его управлять.
Потеря лития вызывает диапазон связанных с болезнью Альцгеймера
Исследователи обнаружили, что кормление здоровых мышей диетой, ограниченной литием, привело к тому, что их уровень лития в мозге до уровня, аналогичного уровню, у пациентов с болезнью Альцгеймера. Это, по -видимому, ускоряет процесс старения, вызывает воспаление мозга, потерю синаптических связей между нейронами и снижение когнитивных средств.
На мышиных моделях Альцгеймера истощали литий, значительно ускорив образование бляшек и структур амилоид-бета, которые напоминают нейрофибриллярные клубки. Истощение лития также активировало воспалительные клетки в мозге, называемую микроглией, нарушая их способность разлагать амилоид; вызвал потерю синапсов, аксонов и защитников нейронов; и ускоренное когнитивное снижение и потеря памяти – все признаки болезни Альцгеймера.
Эксперименты мыши также показали, что литий изменил активность генов, которые, как известно, повышают или снижают риск возникновения Альцгеймера, включая наиболее известного, апоэ.
Дефицит лития истончал миелин, который покрывает нейроны (справа) по сравнению с нормальными мышами (слева).
Янкнер Лаборатория
Пополнение лития, придавая мышам оротат лития в их воде, изменило повреждение, связанное с заболеванием, и восстановила функцию памяти, даже у пожилых мышей с прогрессирующим заболеванием. Примечательно, что поддержание стабильного уровня лития в раннем возрасте предотвратило начало Альцгеймера – вывод, который подтвердил, что литий питает процесс заболевания.
«Что наиболее впечатляет меня в литиевом литии, так это широко распространенный эффект, который он оказывает на различные проявления болезни Альцгеймера. Я действительно не видел ничего похожего на все мои годы работы над этой болезнью», – сказал Янкнер.
Многообещающий путь для лечения с болезнью Альцгеймера
Несколько ограниченных клинических испытаний лития при болезни Альцгеймера показали некоторую эффективность, но используемые ими соединения литий, такие как клинический стандарт, карбонат лития, могут быть токсичными для стареющих людей в высоких дозах, обычно используемых в клинике.
Новое исследование объясняет, почему: амилоид-бета секвестировала эти другие литийные соединения, прежде чем они смогут работать. Янкнер и его коллеги нашли литий-оротат, разработав платформу скрининга, которая ищет библиотеку соединений для тех, кто может обойти амилоид-бета. Другие исследователи теперь могут использовать платформу для поиска дополнительных литий-амилоидных литий-соединений, которые могут быть еще более эффективными.
«Одним из самых гальванизирующих выводов для нас было то, что на этой изысканно низкой дозе были глубокие последствия», – сказал Янкнер.
В случае воспроизведения в дальнейших исследованиях исследователи говорят, что скрининг лития посредством рутинных анализов крови может однажды предложить способ идентифицировать людей из группы риска, которые получат пользу от лечения, чтобы предотвратить или задержать начало Альцгеймера.
По словам Янкнера, изучение уровня лития у людей, которые устойчивы к болезни Альцгеймера, могут помочь ученым установить целевой уровень, который они могут помочь пациентам, чтобы предотвратить возникновение заболевания.
Поскольку литий еще не был показан безопасным или эффективным в защите от нейродегенерации у людей, Янкнер подчеркивает, что люди не должны сами принимать литиевые соединения. Но он выразил осторожный оптимизм, что в ближайшем будущем литиевый оротат или подобное соединение перейдут в клинические испытания и в конечном итоге могут изменить историю лечения Альцгеймера.
«Я надеюсь, что литий сделает что-то более фундаментальное, чем антиамилоидные или анти-тау терапии, не только уменьшая, но и обратно познавательно снижение и улучшение жизни пациентов»,-сказал он.
Это исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения.
Продолжение темы
