Биоген эн Стоук Терапия Они начали исследование Global Phase III Император являются Zorevunersen (STK-001)потенциальное лечение для Синдром Драве который действует путем увеличения производства функциональных натриевых каналов (NAV1.1) благодаря анти -смысу (ASO).
Исследование, рандомизированное и двойное слепое, продлится 52 недели и оценит эффективность частоты моторных судорог (первичная конечная точка через 28 недель) и когнитивные и поведенческие улучшения у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет.
Клинический и рациональный контекст
Синдром Драве является серьезной генетической эпилептической энцефалопатией, характеризующейся эпилептическими кризисами, устойчивыми к лекарственным средствам и нейрокогнитивной задержкой. В большинстве случаев это вызвано гетерозиготными мутациями гена SCN1A которые уменьшают количество белка натриевого канала NAV1.1, фундаментальное для функционирования ингибирующих нейронов.
Zorevunersen -это антиаренс -олигонуклеотид (ASO), разработанный с помощью технологии владельца ТАНГО (Целевое увеличение ядерного генерального выхода), которое ингибирует включение «ядовитого экзона» в ARA SCN1A, в пользу производства функциональной транскрипции и, следовательно, белка NAV1.1.
Доклинические данные и ранние клинические исследования
Модели Муринчи, обработанные Zorevunersen (или подобные молекулы), показали снижение кризисов, защиту от SUDEP (внезапная смерть, связанная с эпилепсией) и восстановление нейронального интерьера.
На фазе I/IIA в изучении как Монарх эн АДМИРАЛВ общей сложности 81 педиатрический пациент получал дозировки до 70 мг: через 3 месяца в группе с 70 мг до 85 % от среднего снижения судорожных кризисов, поддерживаемого в 6 месяцев (-74 %). У 70 мг 80% и 77,8% пациентов получили снижение ≥ 50% от частоты кризиса через 3 и 6 месяцев соответственно. Кроме того, были задокументированы улучшения в доменах Vineland-3, CGI-C, CAGI-C и качества жизни, с благоприятной переносимостью и легкими побочными реакциями (например, увеличение белка в CSF, процедура тошнота) без прерывания.
В декабре 2024 года FDA предоставила обозначения Zorevunersen Прорывная терапияВ Редкая педиатрическая болезнь исирота Также AMA, на основе ранних положительных этапов.
Императорская студия: рисунок и цели
Фаза III Император – это глобальное многоцентровое исследование (США, Великобритания, Япония и вскоре Европа), с рандомизированным дизайном, двойным слепым, фиктивным контролем и продолжительностью через 52 недели после базального периода 8 недель.
- Ожидаемая зачисление: Пациенты 2-18 лет, с мутацией SCN1A, не достигающей функции
- Администрация: две дозы загрузки от 70 мг до 1 и недели 8, за которыми следуют две дозы обслуживания от 45 мг до 24 и 40 неделей; Пациенты будут продолжать сопутствующую стандартную терапию
- Конечная точка Primario: Процентное изменение частоты основных моторных кризисов в неделю 28
- Ключевые вторичные конечные точки: Частота кризисов в неделю 52 и улучшения в субдоменах Vineland-3 (выразительное и восприимчивое общение, межличностные отношения, преодоление, личные навыки)
- Подходящие пациенты смогут продолжить с Zorevunersen в открытом расширении (OLE).
«Обнаружение первого пациента в фазе III представляет собой важную цель в разработке терапии», – сказал Барри Тичо, главный медицинский директор Stoke. Кэтрин Доусон, глава терапевтического развития Biogen, подчеркнула важность подхода, который может исправить генетическую основу заболевания, преодолевая ограничения текущей терапии.
Промышленное сотрудничество и будущий горизонт
В феврале 2025 года Stoke Therapeutics and Biogen объявили о стратегическом сотрудничестве: Stoke сохранит права в США, Канаде и Мексике, в то время как Biogen будет иметь эксклюзивное для остального мира, с авантюрной выплатой 165 миллионов долларов и до 385 миллионов миллионов в милине. Доступность данных о эффективности ожидается второй половиной 2027 года.
Клиническая потребность является насущной: нет терапии, которая сталкивается с генетической причиной дравета, и более 90 % пациентов продолжают иметь судороги, несмотря на лучшие терапевтические варианты. Однако Zorevunersen стремится изменить курс заболевания и улучшить развитие невропьюкукционного развития.
Императорское исследование открывает бетонную перспективу первой терапии, модифицирующей заболевание синдрома Драве. Если конечные точки достигнуты, начало регулирующих процедур достигается к 2027-2028 годам, поддерживаемое полученными ускоренными обозначениями.
Библиография
Император: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое лобцовым, параллельное исследование, фаза 3, оценивающее эффективность, безопасность и переносимость Zorevunersen (STK-001) у пациентов с синдромом Дравета. законы
Адмирал: исследование безопасности множественных увеличивающихся доз STK-001 у детей и подростков с синдромом Драве. 2021. законы
Открытое исследование для изучения безопасности и фармакокинетики одиночных и множественных восходящих доз антисмысловых олигонуклеотидных STK-001 у детей и подростков с синдромом Драве. 2023. законы
Longwing: исследование расширения для пациентов с синдромом Драве, тяжелой формой эпилепсии, которые ранее участвовали в исследованиях STK-001 в Великобритании. 2022. законы
Расширение открытой марки для пациентов с синдромом Драве, которые ранее участвовали в исследованиях STK-001 законы
Комникато Дравет Фонд. Zorevunersen (STK-001) FAQS: Средство на предстоящие исследования фазы 3. 21 марта 2025 года законы
Laux L. Zorevunersen (STK-001) демонстрирует потенциал модификации заболевания, включая снижение судорог и улучшения в познании и поведения у детей и подростков с синдромом Драве (DS). В: Ежегодное собрание Американского общества эпилепсии; 2024 г. 8 декабря; Орландо, Флорида. Аннотация 2.379. законы
Лим К.Х., Хан З., Чон Х. Х., Кач Дж., Цзин Е., Вейн-ванентенрик С. и др. Антисмысловая олигонуклеотидная модуляция непродуктивного альтернативного сплайсинга усиливает экспрессию генов. Nat Commun. 2020; 11 (1): 3425. законы
Han Z, Chen C, Christiansen A, Ji S, Lin Q, Anumonwo C, et al. Антисмысловые олигонуклеотиды увеличивают экспрессию SCN1A и снижают судороги и частоту частоты SUDEP в мышиной модели синдрома Драве. Sci Transl Med. 2020; 12 (558): EAAZ6100. законы
Wengert ER, Wagley PK, Strohm SM, Reza N, Wenker IC, Gaykema RP, et al. Целевое увеличение выхода ядерного гена (Tango) SCN1A спасает возбудимость межплейна парвальбумина и снижает судороги в мышиной модели синдрома Драве. Brain Res. 2022; 1775: 147743. законы
Yuan Y, Lopez-Santiago L, Denomme N, Chen C, O’Malley HA, Hodges SL, et al. Антисмысловые олигонуклеотиды восстанавливают возбудимость, передачу сигналов ГАМК и плотность натрия в модели синдрома Драве. Мозг. 2024; 147 (4): 1199-216. законы
Вам понравилась статья? Поделиться:
#Синдром #Драве #первой #модифицирующей #болезни #терапии
Продолжение темы
