«Штрих -коды», написанные в нашу ДНК, показывают, как стареет крови

Изменения были обнаружены в возрасте 50 лет и почти универсальны к 60 годам. Авторы исследования подозревают, что потеря разнообразия клонов может помочь объяснить «воспаление», постоянное хроническое воспаление, которое возникает во время старения и может сделать нас более уязвимыми для заболевания. Команда наблюдала закономерность как у мышей, так и у людей, предполагая, что результаты являются фундаментальной особенностью старения крови по видам.

Работа может привести к новым стратегиям, которые определяют ранние предупреждающие признаки нездорового старения задолго до появления симптомов, помогая предотвратить такие заболевания, как рак или иммунные расстройства. Это также открывает дверь для изучения жизнеспособности омоложения терапии у людей, усилий, которые традиционно были в центре внимания исследований животных.

«Наши стволовые клетки крови конкурируют за выживаемость. У молодежи эта конкуренция производит богатую, разнообразную экосистему, в то время как в старости некоторые из них полностью выпадают. Несколько стволовых клеток вступают во владение, и они работают очень усердно, чтобы компенсировать. Это снижает разнообразие, что плохо для клони. в Центре геномной регуляции (CRG) в Барселоне и совместный автор исследования.

Ученые должны были решить давнюю техническую задачу, чтобы сделать их открытие. У молодежи люди имеют от 50 000 до 200 000 активных стволовых клеток крови, которые создают от 100 до 200 миллиардов новых клеток крови каждый день. Отслеживание каждой клетки кровь обратно в исходные стволовые клетки требует генетически модифицирующей ДНК. У людей этот тип генной инженерии не является ни практичным, ни этическим.

Вместо этого команда обратилась к эпимутациям. Это эпигенетические изменения в химических метках, также известных как метилирование, прикрепленные к ДНК. Теги помогают клеткам знать, какие гены включать или выключить. Когда стволовые клетки делятся, метилирование копируются в его дочерние клетки, оставляя после себя постоянный, естественный «штрих -код», который исследователи могут «сканировать» или читать, чтобы наметить положение каждой клетки в семейном древе.

«Наши клетки несут генетические изменения, которые в совокупности делают нас уникальными людьми. Но мы также являемся мозаикой эпигенетических изменений. Группы клеток, даже если они в конечном итоге выполняют разные рабочие места, несем общие метки метилирования, которые связывают их с общим предком стволовой клетки. Автор исследования и руководителя группы в IRB Barcelona.

Исследователи разработали новый метод, называемый Epi-Clone, который считывает штрих-коды метилирования из отдельных клеток. Он был построен в модификации одноклеточной платформы секвенирования секвенирования Mission Bio. Они использовали его для восстановления истории производства крови как у мышей, так и у людей, помогая следам, который стволовые клетки способствовали созданию крови, и которая со временем выпало из гонки.

«Метилирование ДНК работает как своего рода бинарный код. На каждой позиции в геноме сайт либо метилирован, либо нет, например, 1 или 0»,-объясняет доктор Майкл Шерер, биоинформационный и соповонный автор исследования, которые возглавляли работу в CRG и теперь является руководителем группы в немецком исследовании рака (DKFZ).

«Эта простая информация о выключении может быть преобразована в естественный штрих-код, который каждая стволовая клетка передает его потомкам. Пять лет назад я бы не подумал, что это возможно в разрешении с одним клетками, в десятках тысяч ячеек. Это был огромный скачок в технологии»,-добавляет он.

В молодой крови тысячи различных стволовых клеток способствовали богатому и разнообразным пулам эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Но Epi-Clone показал, что у пожилых мышей до 70 процентов стволовых клеток крови принадлежали всего несколько десятков больших клонов, по сравнению с около 50 процентами у молодых мышей.

Картина похожа у людей, хотя точный процент варьировался между дюжиной здоровых доноров в возрасте от 35 до 70 лет, которые составляли часть исследования. Исследование показало, что в возрасте до 50 лет многие клетки створяют клетки, и более крупные клоны начинают вступать во владение, в то время как к 60 -летним возрастам сдвиг становится еще более выраженным.

«Переход от разнообразия к доминированию не случайно, но так же, как и часы»,-говорит Индраниль Сингх, коллега по исследованию и аспирант последнего курса в IRB Barcelona. «К 50 годам вы уже можете увидеть его, и после 60 лет это становится почти неизбежным».

Исследование также показало, что некоторые крупные клоны питали мутации, связанные с клональным гематопоэзом (CH), процессом, в котором некоторые стволовые клетки крови приобретают мутации, которые позволяют им расти и умножаться быстрее, чем другие. Это явление становится более распространенным с возрастом и, как было показано, увеличивает риск сердечно -сосудистых заболеваний, инсульта и лейкемии. Тем не менее, многие из доминирующих клонов, идентифицированных Epi-Clone, вообще не имели известных мутаций, что позволяет предположить, что клональная экспансия является общей чертой стареющей крови, а не просто признаком риска рака.

Результаты означают, что врачи могут однажды оценить само поведение клонального поведения для раннего обнаружения, предлагая врачам способ контролировать, как пул стволовых клеток крови человека стареет за годы до развития заболевания. Люди с более высокой потерей разнообразия или быстрого расширения рискованных клонов могут быть помечены для профилактической помощи.

В исследовании также наблюдалось, что как у пожилых людей, так и у мышей многие из доминирующих клонов демонстрируют предпочтение продуцирующим миелоидным клеткам. Это иммунные клетки, связанные с хроническим воспалением. Предыдущие исследования на мышах показали, что избирательно удаление миелоидных стволовых клеток может восстановить более молодой профиль стволовых клеток крови, повышая выработку лимфоцитов с инфекцией и улучшая иммунные ответы.

Но для изучения лечения омоложения у людей исследователям сначала необходимо определить, какие клоны являются проблематичными, что не было возможным до сих пор. Epi-Clone подходит для клинических исследований, потому что он работает с естественными штрих-кодами, а не искусственными этикетками, которые требуют генетической модификации.

«Если мы хотим выйти за рамки общих антивозрастных процедур и в реальную точную медицину для старения, это именно тот инструмент, который нам нужен»,-говорит доктор Велтен. «Мы не можем исправить то, что мы не видим, и в первый раз, Epi-Clone может облегчить это для людей».

Тем не менее, эти ограничения остаются легче преодолеть, чем генетическая модификация. «Мы только показали, что возможно»,-заключает доктор Родригес-Фратилли. «Теперь цель состоит в том, чтобы усовершенствовать эпизотолон, чтобы он мог увеличить усилия по клиническим исследованиям».

Исследование было совместно проведено командой в Центре геномной регуляции (CRG) и Институтом исследований в области биомедицины (IRB Barcelona). Он финансировался Европейской ассоциацией гематологии и испанской ассоциацией против рака (AECC).