Ученые «прочитали» скрытую ДНК, которая формирует болезни

Впервые, наука удается пролить свет на самые загадочные части человеческого генома, где скрыто большинство ответов на вопросы о том, как возникают и развиваются болезни.

Команда исследователей из Европейская лаборатория молекулярной биологии (ЭМБЛ) разработал его SDR-последовательностьновый инструмент секвенирования, который может одновременно «считывать» ДНК и РНК из одной и той же клетки. Результатом является технология который предлагает большую точность, скорость и масштаб, чем мы видели до сих пор.

И самое главное: он впервые открывает доступ к некодирующим областям ДНК — частям, которые не производят белки, но регулируют критически важные биологические функции и связаны с подавляющим большинством генетических мутаций, вызывающих болезни.

Идея о том, что некоторые заболевания передаются по наследству, не нова. ТО Гиппократ он уже заметил это много веков назад. Что изменилось, так это инструменты: сегодня мы можем почти буквально видеть, как эти болезни передаются из поколения в поколение через ДНК..

SDR-последовательность это последний шаг в этом долгом процессе. Речь идет об одном технология секвенирования отдельных клетокто есть анализ на уровне одной клетки, связывающий варианты ДНК с соответствующими закономерностями экспрессии генов в РНК той же клетки.

Как объяснил Доминик Линденхоферведущий автор нового исследования, опубликованного в Природные методыдо сих пор ученые могли изучать тысячи клеток, но только те варианты, которые активно «экспрессировались», то есть только кодирующие области. SDR-последовательность меняет правила игры: он работает независимо от того, где находятся варианты, позволяя анализировать сложные образцы с неповторимой точностью.

Наша ДНК состоит из двух основных категорий областей: кодирующих областей, которые управляют созданием белков, и некодирующих областей, которые действуют как регуляторы. Хотя последние не производят сами белки, они контролируют, когда и как включаются или выключаются гены.

Более 95% генетических вариантов, связанных с заболеваниями, расположены в этих некодирующих регионах. Однако до недавнего времени технология не позволяла изучать ДНК и РНК одновременно в одной и той же клетке в больших масштабах, что сильно ограничивало наше понимание того, как именно мутации влияют на функцию генов.

«Мы знаем, что в этих регионах существуют варианты, связанные с такими заболеваниями, как врожденные пороки сердца, аутизм и шизофрения.“, говорит о Линденхофер. «У нас просто не было подходящего инструмента для изучения их в их естественном контексте.».

Его работа SDR-последовательность он основан на крошечных каплях масла и воды, каждая из которых содержит одну клетку. Внутри этих «микрокапсул» ученые могут одновременно анализировать ДНК и РНК одной и той же клетки.

Разработка технологии была коллективным усилием. Группы из отделов Геномная биология и Структурная и вычислительная биология EMBL сотрудничал с исследователями из Медицинской школы Стэнфордского университета и Университетской больницы Гейдельберга. Команда Джудит Заугг и Кён Мин Но разработала метод, который «стабилизирует» РНК, чтобы она не была повреждена, а компьютерные биологи Оливера Стегла разработали специализированный алгоритм, который декодирует сложную систему «штрих-кодирования» клеток. Ожидается, что это программное обеспечение, хотя и созданное для нужд SDR-seq, будет иметь более широкое применение в будущих исследованиях.

Чтобы попробовать это SDR-последовательностьИсследователи обратились к образцам пациентов с В-клеточной лимфомой — типом рака крови, характеризующимся интенсивным генетическим разнообразием. Анализ показал, что клетки с большим количеством вариаций ДНК демонстрируют более сильные сигналы активации, которые способствуют росту опухоли.

«Теперь мы можем точно увидеть, присутствует ли вариант в одной или обеих копиях гена, и измерить, как это влияет на экспрессию гена в одной и той же клетке.“, объясняет Линденхофер. «В случае В-клеточной лимфомы мы обнаружили, что по мере увеличения количества вариантов фенотип рака становился более агрессивным.».

С SDR-последовательностьу биологов теперь есть инструмент, который сочетает в себе скорость, точность и способность анализировать огромные объемы данных. Хотя технология все еще находится на стадии исследований, первые результаты показывают, что она может изменить способы диагностики и лечения сложных заболеваний.

Однако, помимо лечения, SDR-последовательность может способствовать созданию более целенаправленных инструментов для диагностики и профилактики. Как отмечает Ларс Штайнмец, старший автор исследования и профессор генетики Медицинской школы Стэнфордского университета:

Это инструмент, который напрямую связывает генетические вариации с болезнями. Если мы поймем, как эти вариации регулируют биологию заболевания, мы сможем вмешаться раньше и более эффективно.

[source]