Скрининг CRISPR выявил новый регулятор рецептора андрогена при раке простаты

Плохо изученный белок, который исторически считался шапероном или ферментом, на самом деле может играть ключевую роль в развитии рака простаты. В ходе систематического скрининга CRISPR ученые из Института Арк, Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Онкологического центра Фреда Хатчинсона идентифицировали PTGES3, известный как третий белок простагландин Е-синтазы, как неожиданный регулятор андрогенного рецептора.

Это открытие, опубликованное в Природная генетика, не только переопределяет биологическую роль PTGES3 в регуляции экспрессия геновно также раскрывает многообещающую новую цель для лечения агрессивного рака простаты, устойчивого к нынешней гормональной терапии.

Исследовательская группа пришла к такому выводу после создания флуоресцентной метки, которая отслеживает рецептор андрогена уровни в реальном времени. Рецептор андрогена представляет собой гормон-чувствительный белок, который обычно помогает развитию и поддержанию простаты.

Активность андрогенных рецепторов резко усиливается. рак простаты клеток и способствует агрессивному прогрессированию опухоли, что делает его основной мишенью современных методов лечения. Это нововведение в мечении позволило ученым провести полногеномный скрининг CRISPR, чтобы определить, какие гены необходимы для поддержания уровня андрогенных рецепторов в агрессивных условиях. клетки рака простаты.

Во время скрининга исследователи отключали гены один за другим, чтобы увидеть, какие из них вызывают исчезновение светящегося белка рецептора андрогена. Скрининг подтвердил наличие хорошо известных регуляторов андрогенных рецепторов, таких как HOXB13 и GATA2, что подтверждает правильность подхода, но также выявило неожиданных кандидатов, включая PTGES3.

Поскольку PTGES3 был единственным из трех родственных ферментов, синтезирующих простагландины, который влиял на уровень рецепторов андрогенов, результаты показывают, что он, возможно, не функционирует как фермент, которым он, как считалось, в конце концов является.

«Наше исследование иллюстрирует возможности подходов CRISPR, позволяющих использовать количественный объективный подход для открытия чего-то нового о хорошо изученном белке», — говорит старший автор Люк Гилберт, основной исследователь Arc Institute и доцент кафедры урологии в Медицинской школе UCSF.

«Изначально мы были заинтересованы в выявлении ферментов, которые могли бы регулировать биологию андрогенных рецепторов, поскольку они поддаются лекарственному воздействию, но в итоге мы получили PTGES3, белок, который, насколько мы можем судить, не является ферментом и оказывает глубокое влияние на андрогенные рецепторы».

Для дальнейшего изучения потенциальной роли PTGES3 в развитии рака простаты исследовательская группа проанализировала данные пациентов и обнаружила, что люди с высоким уровнем экспрессии PTGES3 имели значительно худшие результаты при лечении гормональной терапией. В исследованиях на мышах подавление PTGES3 задерживало рост опухоли и снижало уровень андрогенных рецепторов в опухолях, что позволяет предположить, что это может представлять собой новую терапевтическую мишень для лечения резистентного рака.

Исследователи продемонстрировали, что в раковых клетках PTGES3 на самом деле работает посредством двойного механизма: действует как со-шаперон, который помогает стабилизировать белок рецептора андрогена в цитоплазме клетки, и как ядерный кофактор, который позволяет рецептору андрогена связываться с ДНК и включать свои гены-мишени. Если рецептор андрогена способствует прогрессированию рака простаты, то исследователи предоставляют доказательства того, что рост опухоли может поддерживаться или даже зависеть от помощи PTGES3.

«Предыдущие попытки модулировать функцию транскрипционных факторов для терапии были сосредоточены на ДНК-связывающих доменах и доменах активации транскрипции. С другой стороны, нацеливанию на регуляторы стабильности транскрипционных факторов уделялось меньше внимания», — говорит первый автор Хаолонг Ли, который проводил работу в UCSF и в настоящее время является доцентом в Fred Hutch.

«Наше исследование может послужить шаблоном для понимания других важных факторы транскрипции при различных типах рака, вызванных гормонами. В дальнейшем в онкологических исследованиях будет выявлено более 20 факторов транскрипции, которые могут извлечь выгоду из этого подхода».

В настоящее время исследовательская группа работает над пониманием структурных деталей того, как PTGES3 взаимодействует с андроген рецептор. Их долгосрочная цель — разработать методы лечения, направленные на это взаимодействие, потенциально используя стратегии деградации белков, уже показавшие многообещающие результаты в клинических испытаниях.

Другой старший автор этого исследования, Феликс Фэн, профессор радиационной онкологии, урологии и медицины и заместитель председателя трансляционных исследований в Комплексном онкологическом центре семьи Хелен Диллер при Калифорнийском университете в Сан-Франциско, скончался в декабре прошлого года. «Мы очень скучаем по Феликсу и надеемся, что эта работа станет частью его наследия», — говорит Гилберт.