Обнаружен новый возможный путь лечения аутизма, связанного с Shank3

Расстройство аутистического спектра (РАС) — это состояние нервного развития, характеризующееся различиями в общении, поведении и обработке сенсорной информации. Прошлые исследования показали, что у некоторых людей с диагнозом РАС наблюдаются специфические генетические варианты или различия в регуляции генов.

У некоторых пациентов Ген Shank3 было обнаружено, что он мутировал, частично или полностью удален или не так сильно выражен. Известно, что этот ген поддерживает создание соединений, в которых соединенные нейроны общаются друг с другом, известных как синапсы.

Прошлые результаты показывают, что у людей с диагнозом РАС, у которых наблюдаются варианты Shank3, также наблюдаются аномалии объема, структуры и функции белого вещества. Белое вещество — это область мозга, заполненная жировым веществом, известным как миелин, которое изолирует нервы и позволяет сигналам быстрее перемещаться по нервной системе.

Миелин вырабатывается глиальными клетками, известными как олигодендроциты, которые развиваются из так называемых клетки-предшественники олигодендроцитов (ОПЦ). Когда развитие и созревание этих клеток нарушается, это может привести к выработке слишком малого количества миелина (т. е. гипомиелинизации) и нарушениям связи между клетками.

Исследователи из Ульмского университета, Центра нейробиологии Ульма (NCU) и Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE) недавно провели исследование, направленное на дальнейшее изучение того, как генетические различия, связанные с Shank3, наблюдаемые у некоторых людей с РАС, влияют на созревание олигодендроцитов. Их выводы, опубликовано в Молекулярная психиатрияпривели к открытию пути молекулярной связи, на который влияет ген Shank3, который контролирует рост и созревание клеток.

«Аномалии белого вещества постоянно наблюдаются при РАС, связанном с Shank3, однако механизмы, лежащие в основе дисфункции олигодендроцитов и дефицита миелинизации, остаются плохо изученными», — пишут Юхуа Ма, Хелен Фридерике Бауэр и их коллеги в своей статье.

«Мы демонстрируем, что дефицит Shank3 нарушает развитие олигодендроцитов, способствуя пролиферации клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC), одновременно нарушая функциональное созревание и миелинизацию».

Связь между Shank3, белым веществом и олигодендроцитами

Вместе со своими коллегами Ма, Бауэр и их коллеги исследовали мышей, у которых отсутствовал ген Shank3, и использовали модель РАС, связанного с Shank3. Они специально изучали рост и созревание олигодендроцитов в головном и спинном мозге мышей, а также так называемый сигнальный путь Erk.

Это молекулярный путь, который, как известно, контролирует рост и созревание клеток. Исследователи выяснили, влияет ли отсутствие Shank3 у мышей на созревание OPC. Они также использовали препараты для блокирования передачи сигналов Erk и исследовали влияние этих препаратов на выработку миелина.

«Механистически дефицит Shank3 вызывает гиперактивацию сигнального пути Erk, что ставит под угрозу созревание олигодендроцитов и способствует гипомиелинизации», — пишут авторы. «Фармакологическое ингибирование пути Erk эффективно восстанавливало созревание олигодендроцитов in vitro, устраняло дефицит миелинизации in vivo и частично улучшало связанное с аутизмом поведение и двигательную функцию у мышей с дефицитом Shank3».

В целом, команда обнаружила, что потеря Shank3 отрицательно влияет на рост OPC, что, в свою очередь, связано с выработкой слишком малого количества миелина (т. е. с гипомиелинизацией). Кроме того, они показали, что молекула, которая запускает сверхактивацию сигнального пути Erk (т.е. Wnt5a), ухудшает нарушения в производстве миелина.

«Транскриптомный анализ также выявил нарушение регуляции передачи сигналов Wnt, в частности, активацию Wnt5a, ключевого лиганда неканонического пути Wnt, в олигодендроцитах с дефицитом Shank3», — пишут Ма, Бауэр и их коллеги. «Обнаружено, что обработка Wnt5a активирует передачу сигналов Erk в первичных олигодендроцитах и воспроизводит наблюдаемый дефицит миелинизации».

Новая многообещающая терапевтическая цель

Результаты этого недавнего исследования подчеркивают ключевую роль сигнального пути Erk в нарушении роста OPC и аномалиях белого вещества, связанных с некоторыми формами РАС, особенно с теми, которые характеризуются отсутствием или потерей гена Shank3. Таким образом, этот путь может стать многообещающей терапевтической мишенью, поскольку препараты, снижающие его активацию, могут помочь восстановить процессы миелинизации, потенциально улучшая результаты лечения некоторых людей с диагнозом РАС.

«Эти результаты раскрывают ось Wnt5a-Erk как критический регулятор дисфункции олигодендроцитов при РАС, связанном с Shank3, и подчеркивают ее терапевтический потенциал для устранения связанного с ним дефицита белого вещества», — пишут авторы.

© 2025 Сеть Science X