1766166783
2025-12-19 17:11:00
19 декабря 2025 г.
Антиамилоидные антитела могут очистить мозг от отложившихся бляшек, но что, если бы мы могли вообще перекрыть токсичный кран? Введите модуляторы γ-секретазы. Эти низкомолекулярные препараты связываются со своей трансмембранной мишенью, γ-секретазой, и инструктируют ее расщеплять белок-предшественник амилоида (APP) на более короткие пептиды Aβ, которые менее склонны к слипанию. На выставке CTAD этого года, проходившей 1-4 декабря в Сан-Диего, Розанна ТортеллиХоффманн-Ла Рош из Базеля, Швейцария, поделилась последними данными исследования фазы 1b, в ходе которого тестировался nivegacetor, GSM второго поколения ее компании, на людях с мутацией PSEN1 E280A. Эта мутация ослабляет взаимодействие APP с пресенилином, каталитическим ядром γ-секретазы, что приводит к образованию более патогенных видов Aβ42.
- У носителей PSEN1 E280A нивегацетор направлял процессинг APP в сторону более коротких и менее склонных к агрегации пептидов Aβ.
- Виды Aβ одинаково перемещались в плазме и спинномозговой жидкости от носителей и неносителей.
- Фаза 2 при спорадическом БА продолжается; Предстоят испытания комбинации донанемаба при семейной болезни Альцгеймера.
«Это первые данные, показывающие на людях, что нивегацетор действует на мутировавшую γ-секретазу способом, сравнимым с действием дикого типа», — сказал Тортелли Alzforum.
В 2021 году компания «Рош» начала исследование фазы 1 нивегацетора, известного как RG6289, на 127 здоровых добровольцах, и, действительно, препарат подтолкнул производство к Aβ37 и Aβ38, практически уничтожив патогенные Aβ40 и Aβ42 (новости конференции за ноябрь 2023 г.; Абстрактный). Препарат не мешал переработке многих других субстратов γ-секретазы, побочный эффект, который в прошлом сводил на нет перспективы использования нескольких прямых ингибиторов γ-секретазы (новости за декабрь 2012 г.; новости конференции за апрель 2011 г.; новости за август 2010 г.; новости за июль 2025 г.).
Эти результаты перевели нивегацетор во вторую фазу в 2024 году, что сделало его первым и пока единственным препаратом своего класса, зашедшим так далеко. «Другие были опробованы BMS, Pfizer и более мелкими биотехнологическими компаниями, но доклиническая токсичность остановила эти программы до того, как они смогли продвинуться». Роберт Александрсоавтор Tortelli’s и исследователь клинических испытаний в Институте Баннера Альцгеймера, рассказал Alzforum. Продолжающееся исследование планируется завершить в конце 2026 года (Презентация AD/PD 2024; www.clinicaltrials.gov). В нем приняли участие 256 человек в возрасте от 60 до 85 лет с амилоидом головного мозга по данным ПЭТ и диапазоном от когнитивно здорового до легких когнитивных нарушений.
Пока все хорошо, но будут ли модуляторы γ-секретазы работать у людей с аутосомно-доминантными мутациями AD, такими как PSEN1 E280A, у которых мутирован каталитический компонент фермента? Эта группа, также называемая когортой Пайса по отношению к колумбийскому региону, из которого они родом, склонна к развитию проблем с памятью в возрасте 40 лет.
«Мы хотели посмотреть, как препарат конкретно влияет на носителей мутации PSEN1, потому что у этих людей соотношение коротких и длинных амилоидных фрагментов уже ниже», — рассказал Александр Alzforum. Чем дольше пресенилин взаимодействует с APP, тем больше он может отрезать фрагмент Aβ, поэтому более слабые взаимодействия у носителей мутации PSEN1 генерируют более длинные пептиды, добавил он.
Тортелли и его коллеги набрали 20 представителей линии Paisa в возрасте от 18 до 25 лет. Пятнадцать из них несут мутацию PSEN1 E280A. Они назначили участникам одну из трех возрастающих доз — 70, 120 или 230 мг — которые они принимали ежедневно в течение недели. Образцы плазмы собирали с 1 по 10 день для определения фармакокинетики (ФК) во время и непосредственно после лечения, тогда как спинномозговую жидкость получали на исходном уровне и после введения дозы для оценки целевого взаимодействия и изменений в обработке АРР или фармакодинамике (PD, изображение ниже).
Как это работало. Двадцать членов семьи Пайса были набраны для ежедневного лечения плацебо или одной из трех доз нивегацетора в течение недели. Были взяты образцы плазмы и спинномозговой жидкости для оценки метаболизма Aβ и соотношения ФК/ФД у носителей и неносителей. [Courtesy of Poirier et al., 2025, CTAD.]
Нивегацетор вызывал дозозависимый сдвиг в процессинге Aβ как в плазме, так и в спинномозговой жидкости, снижая концентрацию более длинных пептидов и увеличивая концентрацию более коротких. Эти изменения были одинаковыми для всех когорт, получавших возрастающую дозу, и аналогичны тем, которые наблюдались у лиц, не являющихся носителями, что подтверждало устойчивое целевое взаимодействие и устанавливало прочную взаимосвязь ФК/ФД, сообщил Тортелли аудитории.
У носителей Paisa, получивших самую высокую дозу, уровни Aβ42 снизились на 72 процента в плазме и на 53 процента в спинномозговой жидкости. С другой стороны, концентрации Aβ37 и Aβ38 в спинномозговой жидкости выросли на 401 и 58 процентов соответственно.
Авторы отметили, что, как и следовало ожидать в таком кратком исследовании, нижестоящие биомаркеры, такие как фосфо-тау217, GFAP, TREM2, YKL40, нейрогранин и NfL, не изменились по сравнению с исходным уровнем. «Учитывая естественное медленное прогрессирование заболевания, связанное с накоплением амилоида при AD, может потребоваться несколько месяцев, прежде чем станут очевидными изменения в последующих биомаркерах», — написал Тортелли Alzforum.
Поскольку нивегацетор замедляет накопление бляшек, он может лучше всего действовать на людей, у которых количество бляшек на момент начала лечения низкое, сказал Тортелли Alzforum. В соответствии с этой идеей Александр также ведет предстоящий пробный оценка использования нивегацетора в сочетании с донанемабом, антиамилоидным моноклональным антителом Lilly.
«В Колумбии мы лечим носителей мутаций донанемабом на срок до 18 месяцев, чтобы снизить уровень амилоида в мозге, а затем проводим полное факторное исследование для тестирования нивегацетора, донанемаба, комбинации и плацебо», — рассказал Александр Alzforum. «Цель состоит в том, чтобы увидеть, какой подход лучше всего поддерживает низкий уровень амилоида». Набор участников в испытание начнется в январе 2026 года. — Анна Брайт
Анна Брайт — доктор философии. студент в Нью-Йорке.
Цитаты по терапии
-
Нивегацетор
Мутации Цитаты
-
PSEN1 E280A (Деньги)
Цитаты новостей
-
Модулятор γ-секретазы второго поколения переходит во вторую фазу 17 ноября 2023 г.
-
Фармацевтическая компания прекращает разработку ингибитора γ-секретазы Авагацестата 11 декабря 2012 г.
-
Барселона: Аллостерическая γ-модуляция приближается к клинике 1 апреля 2011 г.
-
Лилли прекращает испытания IDENTITY, поскольку состояние пациентов, принимающих ингибитор секретазы, ухудшается 18 августа 2010 г.
-
ИИ расшифровывает скрытые особенности субстратов γ-секретазы и обнаруживает 160 новых 24 июля 2025 г.
Внешние цитаты
#Nivegacetor #от #компании #Рош #перекрывает #доступ #токсичному #Aβ #Paisa #Kindred
Ещё по этой теме
