Ученые обратили вспять болезнь Альцгеймера у мышей и восстановили память

• На протяжении более столетия болезнь Альцгеймера считалась неизлечимой и неизлечимой, как только она началась. В результате большинство исследований было сосредоточено на предотвращении заболевания или замедлении его прогрессирования, а не на попытках обратить его вспять.
• Изучая несколько мышиных моделей болезни Альцгеймера вместе с мозговой тканью человека, исследователи выявили критическую биологическую проблему, лежащую в основе заболевания. Они обнаружили, что неспособность мозга поддерживать здоровый уровень жизненно важной молекулы клеточной энергии, называемой НАД+, играет важную роль в развитии болезни Альцгеймера.
• На животных моделях поддержание нормального уровня НАД+ в мозге предотвращало развитие болезни Альцгеймера. Еще более поразительно то, что восстановление баланса НАД+ после того, как болезнь уже достигла стадии, позволило мозгу устранить повреждения и полностью восстановить когнитивные функции.
• Эти результаты позволяют предположить, что лечение, направленное на восстановление энергетического баланса мозга, потенциально может вывести терапию болезни Альцгеймера за рамки замедления упадка и привести к значимому выздоровлению.
• Полученные результаты также открывают двери для дальнейших исследований, включая изучение дополнительных стратегий и тщательно спланированных клинических испытаний, чтобы определить, могут ли эти результаты быть применимы к пациентам.

Давний взгляд на болезнь Альцгеймера подвергается сомнению

На протяжении более 100 лет болезнь Альцгеймера (БА) широко рассматривалась как состояние, которое невозможно вылечить. Из-за этого убеждения большинство научных усилий было сосредоточено на предотвращении заболевания или замедлении его прогрессирования, а не на попытках восстановить утраченную функцию мозга. Даже после десятилетий исследований и миллиардов долларов инвестиций, ни одно исследование лекарства от болезни Альцгеймера не проводилось с целью обратить болезнь вспять и восстановить когнитивные способности.

Это давнее предположение сейчас подвергается сомнению исследователями из университетских больниц, Университета Кейс Вестерн Резерв и Медицинского центра Луи Стокса в Кливленде, штат Вирджиния. Их работа была направлена на ответ на смелый вопрос: может ли мозг, уже поврежденный в результате прогрессирующей болезни Альцгеймера, восстановиться?

Новое исследование нацелено на энергетическую недостаточность мозга

Исследование проводилось под руководством Кальяни Чаубей, доктора философии из Лаборатории Пайпера, и было опубликовано 22 декабря в журнале Pieper. Отчеты о клетках, медицина. Изучая как ткань головного мозга человека, страдающего болезнью Альцгеймера, так и несколько доклинических моделей на мышах, команда выявила ключевой биологический сбой в центре заболевания. Они обнаружили, что неспособность мозга поддерживать нормальный уровень критически важной молекулы клеточной энергии, называемой НАД+, играет важную роль в развитии болезни Альцгеймера. Важно отметить, что в экспериментальных моделях было показано, что поддержание правильного баланса НАД+ не только предотвращает заболевание, но и обращает его вспять.

С возрастом уровень НАД+ естественным образом снижается во всем организме, включая мозг. Когда НАД+ падает слишком низко, клетки теряют способность выполнять важные процессы, необходимые для нормального функционирования и выживания. Исследователи обнаружили, что это снижение гораздо более серьезное в мозгу людей с болезнью Альцгеймера. Та же картина наблюдалась и на мышиных моделях заболевания.

Как болезнь Альцгеймера моделировали в лаборатории

Хотя болезнь Альцгеймера встречается только у людей, ученые изучают ее, используя специально созданных мышей, несущих генетические мутации, которые, как известно, вызывают болезнь у людей. В этом исследовании исследователи использовали две такие модели. Одна группа мышей несла множественные человеческие мутации, влияющие на переработку амилоида, тогда как другая несла человеческую мутацию тау-белка.

Нарушения амилоида и тау являются одними из самых ранних и наиболее значимых особенностей болезни Альцгеймера. В обеих моделях на мышах эти мутации привели к обширному повреждению головного мозга, которое очень похоже на заболевание человека. Это включало разрушение гематоэнцефалического барьера, повреждение нервных волокон, хроническое воспаление, снижение образования новых нейронов в гиппокампе, ослабление связи между клетками мозга и обширные окислительные повреждения. У мышей также развились серьезные проблемы с памятью и когнитивными способностями, подобные тем, которые наблюдаются у людей с болезнью Альцгеймера.

Тестирование того, можно ли обратить вспять ущерб, причиненный болезнью Альцгеймера

Убедившись, что уровни НАД+ резко снизились как в мозгу человека, так и в мозге мышей, страдающих болезнью Альцгеймера, команда исследовала две возможности. Они проверили, может ли поддержание баланса НАД+ до появления симптомов предотвратить болезнь Альцгеймера и может ли восстановление этого баланса после того, как болезнь уже прогрессировала, обратить ее вспять.

Этот подход основан на более ранней работе группы, опубликованной в Трудах Национальной академии наук США, которая показала, что восстановление баланса НАД+ приводит как к структурному, так и к функциональному восстановлению после тяжелой, длительной черепно-мозговой травмы. В текущем исследовании ученые использовали хорошо изученное фармакологическое соединение под названием P7C3-A20, разработанное в лаборатории Пипера, для восстановления баланса НАД+.

Полное когнитивное восстановление наблюдается при поздних стадиях заболевания

Результаты были поразительными. Сохранение баланса НАД+ защитило мышей от развития болезни Альцгеймера, но еще более удивительным было то, что произошло, когда лечение началось после того, как болезнь уже достигла поздней стадии. В этих случаях восстановление баланса НАД+ позволило мозгу устранить основные патологические повреждения, вызванные генетическими мутациями.

Обе мышиные модели показали полное восстановление когнитивных функций. Это выздоровление также отразилось на анализах крови, которые показали нормализацию уровней фосфорилированного тау-217, недавно одобренного клинического биомаркера, используемого для диагностики болезни Альцгеймера у людей. Эти результаты предоставили убедительные доказательства обратного развития болезни и указали на потенциальный биомаркер для будущих испытаний на людях.

Исследователи выражают осторожный оптимизм

«Мы были очень воодушевлены и воодушевлены нашими результатами», — сказал Эндрю А. Пипер, доктор медицинских наук, старший автор исследования и директор Центра лекарств для здоровья мозга Харрингтонского института открытий в UH. «Восстановление энергетического баланса мозга привело к патологическому и функциональному восстановлению у обеих линий мышей с развитой болезнью Альцгеймера. Наблюдение этого эффекта на двух очень разных животных моделях, каждая из которых обусловлена разными генетическими причинами, укрепляет идею о том, что восстановление баланса NAD+ в мозге может помочь пациентам выздороветь от болезни Альцгеймера».

Доктор Пипер также возглавляет кафедру нейропсихиатрии Морли-Мазер в UH и CWRU Ребекка Э. Барчас, доктор медицинских наук, DLFAPA, профессор университета в области трансляционной психиатрии. Он работает психиатром и исследователем в гериатрическом исследовательском образовательном и клиническом центре имени Луиса Стокса, штат Вирджиния (GRECC).

Изменение взглядов на болезнь Альцгеймера

Результаты предполагают фундаментальное изменение подхода к лечению болезни Альцгеймера в будущем. «Главный вывод – это послание надежды: последствия болезни Альцгеймера не могут быть неизбежными», – сказал доктор Пипер. «Поврежденный мозг при некоторых условиях может восстановиться и восстановить функции».

Доктор Чауби добавил: «Благодаря нашему исследованию мы продемонстрировали один лекарственный способ добиться этого на животных моделях, а также определили белки-кандидаты в мозге человека с болезнью Альцгеймера, которые могут иметь отношение к способности обращать болезнь Альцгеймера вспять».

Почему этот подход отличается от добавок

Доктор Пипер предостерег от путаницы этой стратегии с безрецептурными предшественниками НАД+. Он отметил, что в исследованиях на животных было показано, что такие добавки повышают уровень НАД+ до опасно высокого уровня, что способствует раку. Вместо этого метод, используемый в этом исследовании, основан на P7C3-A20, фармакологическом агенте, который помогает клеткам поддерживать здоровый баланс НАД+ во время сильного стресса, не выходя за пределы нормального диапазона.

«Это важно при рассмотрении вопроса об уходе за пациентами, и врачи должны учитывать возможность того, что терапевтические стратегии, направленные на восстановление энергетического баланса мозга, могут открыть путь к выздоровлению от болезни», — сказал доктор Пипер.

Следующие шаги на пути к испытаниям на людях

Исследование также открывает двери для дополнительных исследований и возможных испытаний на людях. В настоящее время технология коммерциализируется Glengary Brain Health, компанией из Кливленда, соучредителем которой является доктор Пипер.

«Этот новый терапевтический подход к выздоровлению необходимо перенести в тщательно спланированные клинические испытания на людях, чтобы определить, применима ли эффективность, наблюдаемая на животных моделях, к пациентам-людям», — объяснил доктор Пипер. «Дополнительные следующие шаги лабораторных исследований включают определение того, какие аспекты энергетического баланса мозга наиболее важны для восстановления, выявление и оценку дополнительных подходов к обращению вспять болезни Альцгеймера, а также изучение того, эффективен ли этот подход к восстановлению и при других формах хронических возрастных нейродегенеративных заболеваний».