Как респираторная бактерия получает незаменимые липиды из организма человека и поражает ткани, богатые жирами

Междисциплинарная группа обнаружила ключевой механизм, который позволяет человеческой бактерии Mycoplasma pneumoniae, ответственной за атипичную пневмонию и другие респираторные инфекции, получать холестерин и другие незаменимые липиды непосредственно из организма человека.

Открытие, опубликовано в Природные коммуникациипод руководством доктора Ноэми Ротлан из Научно-исследовательского института Сан-Пау (IR Sant Pau) и Центра биомедицинских исследований диабета и связанных с ним метаболических расстройств (CIBERDEM); доктор Марина Маркос из Автономного университета Барселоны (UAB); и д-р Дэвид Визаррага из Института молекулярной биологии Барселоны Национального исследовательского совета Испании (IBMB-CSIC) и Центра геномной регуляции (CRG).

Общую координацию возглавил д-р Джоан Карлес Эскола-Хиль из IR Sant Pau и CIBERDEM; д-р Жауме Пиньоль из ЗАО; и д-р Игнасио Фита из IBMB-CSIC. В исследовании также приняли участие Институт биотехнологии и биомедицины UAB (IBB-UAB), Центр биомедицинских исследований сердечно-сосудистых заболеваний (CIBERCV) и другие ведущие учреждения.

Доктор Джоан Карлес Эскола-Жиль объясняет, что «бактерия использует белок P116 как высокоэффективный инструмент для захвата холестерина и других незаменимых липидов из организма хозяина, механизм, который позволяет ей выживать и колонизировать ткани за пределами легких».

Он добавляет, что «понимание этого процесса открывает новые возможности для блокирования его роста и изучения биотехнологических применений, основанных на его сродстве к тканям, богатым липидами».

Это открытие особенно актуально, поскольку Mycoplasma pneumoniae в первую очередь известна как респираторная бактерия, однако несколько исследований, включая это, показывают, что она может достигать других тканей организма, особенно тех, среда которых богата липидами.

Понимание того, как он достигает этой дополнительной респираторной колонизации, помогает объяснить клинические проявления за пределами легких и дает представление о его потенциальном вкладе в системные воспалительные процессы.

P116, бактериальная система поглощения холестерина.

В отличие от других бактерий, Mycoplasma pneumoniae не может синтезировать многие липиды, необходимые для целостности ее мембраны, включая холестерин, и поэтому выживание полностью зависит от хозяина.

В этом контексте новое исследование показывает, что белок P116 действует как высокоэффективная система поглощения липидов, способная извлекать холестерин и другие виды липидов как из липопротеинов человека, включая ЛПНП и ЛПВП, так и из различных типов клеток.

Эксперименты, проведенные командой, показывают, что P116 быстро включает холестерин из ЛПНП и ЛПВП, но также может захватывать фосфатидилхолины, сфингомиелины и триацилглицерины. Эта способность распознавать и поглощать несколько типов липидов делает P116 важным механизмом выживания микроорганизма.

Снабжая свою мембрану компонентами, полученными непосредственно от хозяина, Mycoplasma pneumoniae может адаптироваться к различным средам организма и колонизировать ткани с высоким содержанием липидов за пределами дыхательной системы.

Доктор Ноэми Ротллан подчеркивает: «Р116 действует как входные липидные ворота для бактерии, чрезвычайно универсальная система, которая позволяет ей включать холестерин, фосфолипиды и сфинголипиды из хозяина».

Она добавляет, что «эта широкая способность поглощения липидов во многом объясняет, почему Mycoplasma pneumoniae может выживать в таких разнообразных средах и локализоваться в тканях, где другие бактерии не смогут процветать».

Антитело, замедляющее рост и адгезию

Исследование также показывает, что моноклональное антитело, специально направленное против С-концевого домена P116, заметно блокирует поглощение холестерина бактерией — процесс, необходимый для ее выживания.

«Препятствуя функционированию P116 в качестве системы проникновения липидов, антитело значительно снижает рост Mycoplasma pneumoniae в клеточных культурах и ограничивает ее способность прикрепляться к атеросклеротическим поражениям человека в образцах ex vivo. Это двойное действие — замедление пролиферации бактерий и предотвращение их присутствия в уязвимых областях сердечно-сосудистой системы — представляет собой крупный прогресс в понимании патогенной и внереспираторной роли этого микроорганизма», — отмечает доктор Марина Маркос, исследователь из UAB.

Исследователи подчеркивают, что предотвращение этой адгезии особенно актуально, поскольку присутствие Mycoplasma pneumoniae в уязвимых бляшках может способствовать местному воспалению и поставить под угрозу стабильность поражения. Нестабильные бляшки более склонны к разрыву, и этот процесс может спровоцировать серьезные сердечно-сосудистые события.

Доктор Джоан Карлес Эскола-Хиль подчеркивает ее потенциал, говоря: «Антитела нацелены на ключевую точку бактерии – ее способность захватывать холестерин. Блокируя P116, мы замедляем ее рост и предотвращаем ее прилипание к атеросклеротическим поражениям».

Он добавляет, что «это актуально, поскольку присутствие Mycoplasma pneumoniae в уязвимых бляшках может способствовать воспалению и поставить под угрозу их стабильность. Предотвращение этой адгезии дает возможность дополнительно защитить ткани, пораженные атеросклерозом».

Биотехнологический инструмент для таргетной терапии

Исследователи также использовали модифицированную и безвредную форму бактерии, призванную служить биотехнологическим инструментом для изучения того, как она распределяется в организме. Эта версия микроорганизма сохраняет свою естественную способность локализоваться в тканях, богатых липидами, но была адаптирована так, что не вызывает заболеваний.

В экспериментах на мышах с гиперхолестеринемией модифицированная бактерия избирательно накапливается в печени и атеросклеротических бляшках, что делает ее потенциальным средством доставки терапевтических молекул или диагностических агентов именно к тем тканям, где они больше всего необходимы.

Эта способность к специфическому нацеливанию открывает многообещающее направление в новой области биотехнологии: использовании модифицированных живых микроорганизмов в качестве систем для адресной доставки терапевтических молекул. В случае с Mycoplasma pneumoniae ее минимальный метаболизм и зависимость от липидов хозяина делают ее особенно привлекательной в качестве управляемой и безопасной платформы.

Доктор Ноэми Ротллан резюмирует: «Модифицированная версия Mycoplasma pneumoniae демонстрирует естественный тропизм к печени и атеросклеротическим поражениям, что делает ее многообещающей биотехнологической платформой для изучения и лечения метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний».

Она добавляет, что «контролируемое использование биологии этого микроорганизма позволяет нам представить целевые терапевтические стратегии, которые будут более точными и потенциально более эффективными для воздействия на ткани, пораженные атеросклерозом или жировой болезнью печени».

Концептуальный прогресс и научное сотрудничество на высшем уровне

Помимо биомедицинской значимости, исследование обеспечивает концептуальный прогресс в понимании Mycoplasma pneumoniae, патогена с одним из самых маленьких известных бактериальных геномов, получение необходимых липидов которого во многом зависит от хозяина. Идентификация P116 как фундаментального механизма поглощения липидов открывает новые возможности для разработки противомикробной терапии и вакцин.

В исследовании также приняли участие ученые из Объединенного центра электронной микроскопии при синхротроне ALBA, клиники Университета Наварры и Научно-исследовательского института здравоохранения Наварры (IdiSNA). Они внесли свой вклад в структурную характеристику P116, анализ его взаимодействия с антителами, а также исследования визуализации и биораспределения на животных моделях.