Иммунный каркас предсказывает начало болезни на несколько недель раньше

1770217273
2026-02-04 14:48:00

Извлекаемый иммунный каркас позволяет выявить предсимптомное окно в течение 5–7 недель для отслеживания прогрессирования диабета 1 типа, задолго до того, как тесты на уровень сахара в крови станут положительными.

Изучать: Продольный мониторинг прогрессирования диабета 1 типа до начала заболевания. Изображение предоставлено: Halfpoint/Shutterstock.com

Недавнее исследование, опубликованное в Достижения науки описали применение подкожных микропористых каркасов, а именно иммунологических ниш (ИН), для продольного иммунного мониторинга прогрессирования диабета 1 типа (СД1). до клинического начала на доклинической мышиной модели.

Существующие маркеры не могут предсказать сроки заболевания

СД1 — хроническое аутоиммунное заболевание, которое приводит к разрушению β-клеток поджелудочной железы, что приводит к гипергликемии. Современное лечение требует ежедневного введения экзогенного инсулина, что является тяжелым бременем и не снижает долгосрочные риски. Достижения в области заместительной клеточной терапии позволили проводить трансплантацию островков, полученных из плюрипотентных стволовых клеток (ПСК), и трансплантацию аллогенных островков от умерших доноров.

Однако оба требуют иммуносупрессии и несут в себе риск одного и того же воздействия на иммунные клетки, которое разрушает нативные клетки. Следовательно, для сохранения функции без риска рецидива аутоиммунитета необходимы методы лечения, позволяющие задержать или предотвратить возникновение СД1. Хотя аутоантитела, указывающие на аутоиммунный ответ на нативные β-клетки и риск прогрессирования СД1, были идентифицированы, они не указывают на близость во времени к появлению симптомов и не позволяют непрерывно отслеживать развитие заболевания.

Имплантируемые иммунные ниши действуют как суррогаты поджелудочной железы.

ИН состоят из подкожно имплантированного микропористого каркаса из поли(ε-капролактона). Было продемонстрировано, что они идентифицируют транскриптомные изменения при раке, рассеянном склерозе и СД1, фиксируя фенотипические изменения иммунных клеток в ИН в течение заболевания. ИН служит извлекаемой суррогатной иммунной нишей для мониторинга заболеваний в нативной ткани, которая слишком хрупка или недоступна для биопсии, отражая системные иммунные изменения, происходящие в поджелудочной железе, а не прямой отбор проб β-клеток. и обеспечение возможности повторного минимально инвазивного отбора проб с течением времени.

Сигнатуры генов различают риск, прогрессирование и сроки.

В настоящем исследовании исследователи изучили потенциал ИН для определения статуса риска, статуса прогрессирования и предсимптомных временных рамок прогрессирования СД1. путем повторного продольного отбора проб. Во-первых, они исследовали заболеваемость, используя серийные эксплантаты IN, заменяемые с недельными интервалами, у мышей с диабетом без ожирения (NOD) и мышей с диабетом, устойчивым к ожирению (NOR). ИН имплантировали подкожно в возрасте четырех недель, а еженедельные эксплантаты начинали в возрасте шести недель до гипергликемии мышам NOD и 30-недельного возраста мышам NOR.

В группе NOR не развилась гипергликемия, но она наблюдалась почти у 50% группы NOD (далее именуемых прогрессорами NOD). Кроме того, не было выявлено существенных различий в уровнях глюкозы в крови между мышами NOR и непрогрессорами NOD (у которых не развилась гипергликемия). Образцы из трех групп подвергались объемному секвенированию РНК в разные моменты времени для оценки динамики иммунитета в течение заболевания.

Из более чем 23 000 секвенированных генов 4593 соответствовали пороговым значениям исследования по дисперсии и среднему количеству и были использованы в последующих анализах. Исследователи исследовали, можно ли отличить здоровых мышей (NOR) от мышей с риском развития диабета (NOD). Используя эластичную чистую регрессию, они определили воспроизводимая сигнатура экспрессии генов, которая отличала мышей NOD от мышей NOR во все моменты времени.

Затем команда оценила, можно ли отличить мышей, у которых развился диабет, от тех, у которых сохранялся нормогликемический уровень. Эластичная чистая регрессия в образцах на 6 неделе от прогрессоров и непрогрессоров NOD выявила сигнатуру из 13 генов, разделяющую эти две группы. Прогрессирование СД1 в современной клинической практике выявляется по дисгликемии, на которую указывает тест на толерантность к глюкозе (ГТТ).

Мышам NOD внутрибрюшинное GTT можно провести примерно в возрасте 14 недель для выявления дисгликемии. Исследователи провели внутрибрюшинное ГТТ через восемь недель и не обнаружили различий между двумя группами. Это позволило предположить, что сигнатура гена идентифицирует риск заболевания задолго до измеримой непереносимости глюкозы, что предшествует эквивалентному клиническому стандарту у мышей. Кроме того, была идентифицирована сигнатура из восьми генов, которая отделяла образцы прогрессоров 6-й недели от всех образцов не-прогрессоров в несколько моментов времени.

Кроме того, шесть из восьми генов были идентифицированы в опубликованном наборе данных секвенирования одноклеточной РНК (scRNA-seq) островков NOD. Это означало, что гены с изменяющимися уровнями экспрессии поджелудочной железы также демонстрировали изменения в IN, указывая на то, что IN может отражать связанную с заболеванием иммунную активность в первичной ткани с течением времени. Затем исследователи исследовали временные изменения у мышей, которые прогрессируют до диабета.

Эластичная чистая регрессия, выполненная во всех временных точках и нормализованная к 6-й неделе, выявила переход от ранних к поздним временным точкам, при этом образцы от появления симптомов и за одну (-1) и три (-3) недели до начала гипергликемии группировались вместе. Образцы за пять недель до начала заболевания (-5) охватывали образцы за семь недель до начала (-7) и более поздние моменты времени (-3 до начала заболевания), что позволяет предположить, что этот временной интервал (от -7 до -5) ознаменовал переходный период в прогрессировании заболевания, а не одно отдельное событие.

Кроме того, эластичная чистая регрессия в точках времени -7 и -5 выявила сигнатуру из 13 генов, разделяющую две группы. Используя тот же набор данных scRNA-seq, было обнаружено, что 11 генов экспрессируются в островках NOD. Наконец, команда использовала эту сигнатуру гена для разработки системы оценки для всех образцов с использованием неконтролируемого разложения по сингулярным значениям и контролируемых случайных лесов. Оценка перехода от -7 к -5 разделяла образцы -7 и ранние предсимптомные образцы из более поздних временных точек в виде непрерывной прогрессии, а не бинарного разделения.

Иммунный мониторинг может изменить определение раннего выявления СД1

В совокупности транскриптомный анализ IN может стратифицировать группы риска и группы риска, прогрессоров и непрогрессоров, а также выявить предсимптомный переход примерно за пять-семь недель до начала заболевания в модели NOD. Эти результаты обеспечивают основу для проверки концепции стратегии подкожного иммунного мониторинга СД1, которая в настоящее время опирается на функциональную потерю для диагностики, подчеркивая потенциал динамического отслеживания аутоиммунной активности до того, как произойдет необратимое повреждение β-клеток.

Выявление людей, у которых развивается симптоматическое заболевание задолго до появления дисгликемии, позволит проводить профилактическую терапию для сохранения клеточной функции в ожидании дальнейшей проверки и перевода за рамки доклинических моделей.

#Иммунный #каркас #предсказывает #начало #болезни #на #несколько #недель #раньше