Когда вы берете ведро со льдом, открываете входную дверь в снежный день или чувствуете покалывание от зубной пасты с ментолом, белок в ваших нервных клетках, называемый TRPM8, начинает действовать, открываясь, как крошечные ворота, чтобы послать «холодный» сигнал в ваш мозг.
Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили, как TRPM8 меняет свою форму под воздействием низких температур. Исследование, опубликованное в Природа 25 марта 2026 года, когда-нибудь его можно будет использовать для лечения боли, вызванной холодом. Это также отвечает на давний вопрос о том, почему птицы, нервные клетки которых также имеют TRPM8, гораздо менее чувствительны к холоду, чем млекопитающие.
Каждый всегда хочет знать, как работает измерение температуры, но оказывается, что это очень сложный с технической точки зрения вопрос. Так что наконец-то понять это действительно очень интересно».
Дэвид Джулиус, доктор философии, со-старший автор исследования и профессор Калифорнийского университета, Сан-Франциско
Юлиус — заведующий кафедрой молекулярной биологии и медицины имени Морриса Герцштейна, заведующий кафедрой физиологии и лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2021 года. Он получил премию за открытие TRPV1, который позволяет нервам ощущать капсаицин — пряную остроту перца чили.
Ключом к холодному открытию стала возможность видеть белки в движении.
«На протяжении десятилетий структурная биология фокусировалась на захвате белков в стабильном, замороженном состоянии. Эта работа показывает, что для того, чтобы по-настоящему понять, как функционирует белок, необходимо также понять, как он движется», — добавил Ифань Ченг, доктор философии, профессор биохимии и биофизики и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI), который возглавлял работу.
Упрямый белок
Ученые знали, что TRPM8 начинает активироваться только тогда, когда температура опускается ниже 79 градусов по Фаренгейту, и что он отвечает как за ощущение холода, так и за ощущение прохлады ментола. Тем не менее, несмотря на годы усилий, исследователи не смогли уловить его точную молекулярную структуру, реагируя на холод.
TRPM8 обычно обнаруживается встроенным во внешнюю мембрану нервных клеток и имеет тенденцию распадаться, когда исследователи его изолируют. Большинство методов визуализации также полагаются на то, что белки заперты в единой стабильной структуре для их визуализации, что ограничивает способность ученых видеть текучие промежуточные структуры, когда белок меняет форму.
Команды Джулиуса и Ченга решили эту проблему, визуализировав TRPM8, пока он все еще был встроен в мембраны, взятые непосредственно из клеток.
«Мы поняли, что белок особенно чувствителен к тому, как вы с ним обращаетесь. Сохранение его в нативной мембране позволило нам наконец увидеть, что происходит на самом деле», — сказал Кевин Чой, аспирант Калифорнийского университета в Сан-Франциско и соавтор исследования.
Картирование влияния холода
Чтобы запечатлеть то, что происходило при открытии TRPM8, команда использовала два взаимодополняющих метода: криоэлектронную микроскопию (крио-ЭМ), которая делает статические изображения, и масс-спектрометрию водородно-дейтериевого обмена (HDX-MS), которая более динамична.
Для крио-ЭМ образцы белка готовили на холоде, с ментолом или при комнатной температуре. Затем они мгновенно замораживают образцы. Это заблокировало конфигурацию канала на тот момент. Затем крио-ЭМ создала трехмерные снимки атомного расположения белка.
Они использовали HDX-MS для отслеживания белка в реальном времени при изменении окружающей температуры. Метод показал, какие области молекулы изгибаются и перемещаются при изменении температуры. Вместе эти методы позволяют исследователям точно моделировать, как TRPM8 открывается при температуре ниже 79 градусов.
«Подобно тому, как глядя на фотографию лошади, невозможно определить, насколько быстро она бежит, электронная микроскопия сама по себе не может сказать нам, как движется молекула и что движет этими движениями», — сказал соавтор исследования Сяосюань Линь, научный сотрудник HHMI, работающий в лаборатории Ченга в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. «Но объединение этих двух методов дало нам возможность понять, что происходит».
Анализ показал, что холод стабилизирует определенную область канала TRPM8, что затем запускает движение ключевой спирали. Это позволяет отдельной молекуле липида скользить в это место, блокируя канал открытым и поддерживая холодовой сигнал. Когда исследователи сравнили человеческий TRPM8 с птичьей версией белка, которая реагирует на ментол, но гораздо менее чувствительна к холоду, они смогли определить, какие функции конкретно отвечают за обнаружение холода.
Урок структурной биологии
Новая работа открывает путь к определению структуры других динамических белков, которые обычно трудно визуализировать.
«Уроки, которые мы извлекли при изучении этого канала, на самом деле очень полезны», — сказал Ченг. «Динамическое поведение имеет решающее значение для функционирования многих белков, и вы не можете понять динамическое поведение по одному снимку структуры белка».
Сейчас Джулиус и Ченг применяют ту же стратегию, чтобы лучше понять TRPV1, теплочувствительный канал, который Джулиус открыл в 1997 году. Они также планируют изучить, как соединения, блокирующие TRPM8 (некоторые из которых проходят клинические испытания против боли), влияют на структуру белка. В конечном итоге это может способствовать более целенаправленному лечению таких состояний, как холодовая аллодиния, при которой даже легкий холод вызывает сильную боль.
Источник:
Калифорнийский университет – Сан-Франциско
Ссылка на журнал:
Чой, Кентукки и др. (2026). Структурная энергетика холодовой чувствительности. Природа. DOI: 10.1038/s41586-026-10276-2. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10276-2.
2026-03-26 04:50:00
1774501490
#Молекулярный #механизм #который #превращает #прохладу #нервные #сигналы
Продолжение темы
