AI Карты, как новые антибиотики нацелены на кишечные бактерии | MIT News

Для пациентов с воспалительным заболеванием кишечника антибиотики могут быть обоюдоострым мечом. Препараты широкого спектра, часто назначаемые для вспышки кишечника, могут убивать полезные микробы наряду с вредными, иногда ухудшающими симптомы с течением времени. При борьбе с воспалением кишечника вы не всегда хотите привезти кувалду в борьбу с ножом.

Исследователи из лаборатории компьютерной науки и искусственного интеллекта MIT (CSAIL) и Университета МакМастера определил новое соединение Это требует более целенаправленного подхода. Молекула, называемая энтерололином, подавляет группу бактерий, связанных с вспышками болезни Крона, оставляя остальную часть микробиома в значительной степени нетронутой. Используя генеративную модель искусственного интеллекта, команда отобразила то, как работает соединение, процесс, который обычно занимает годы, но здесь ускорился до месяцев.

«Это открытие говорит о центральной проблеме в области развития антибиотиков», – говорит Джон Стоукс, старший автор Новая бумага на работедоцент кафедры биохимии и биомедицинских наук в McMaster, а также исследовательский филиал в клинике Abdul Latif Jameel в MIT для машинного обучения в здоровье. «Проблема не в поиске молекул, которые убивают бактерии в блюде-мы смогли сделать это в течение долгого времени. Основным препятствием является выяснение того, что эти молекулы на самом деле делают внутри бактерий. Без этого подробного понимания вы не можете развивать эти антибиотики на ранней стадии в безопасные и эффективные методы лечения для пациентов».

Энтерололин – это шаг к точным антибиотикам: обработки, предназначенные для того, чтобы нокаутировать только бактерии, вызывающие проблемы. В мышиных моделях воспаления, подобного Крона, препарат нанесен Они продемонстрировали холодбактерия, продуманная кишечниками, которая может ухудшать вспышки, оставляя большинство других жителей микробных жителей нетронутыми. Мыши получали энтерололин, восстанавливались быстрее и поддерживали более здоровый микробиом, чем те, которые получали ванкомицином, распространенный антибиотик.

Закрепляя механизм действия препарата, молекулярную мишень, которую он связывает внутри бактериальных клеток, обычно требуют годов кропотливых экспериментов. Лаборатория Стокса обнаружила энтерололин с использованием высокопроизводительного подхода к скринингу, но определение его цели было бы узким местом. Здесь команда обратилась к DiffdockГенеративная модель ИИ, разработанная в CSAIL, аспирант MIT Габриэле Корсо и профессор MIT Регина Барзилай.

Diffdock был разработан, чтобы предсказать, как малые молекулы вписываются в связывающие карманы белков, общеизвестно сложную проблему в структурной биологии. Традиционные алгоритмы стыковки поиск через возможные ориентации с использованием правил оценки, часто дают шумные результаты. Diffdock вместо этого определяет стыковку как вероятностную проблему рассуждения: диффузионная модель итеративно уточняет догадки до тех пор, пока она не сходится в наиболее вероятной режиме связывания.

«Всего за пару минут модель предсказывала, что энтеролин связывается с белковым комплексом под названием LOLCDE, который необходим для транспортировки липопротеинов в определенных бактериях»,-говорит Барзилай, который также составляет соавтор по клинике Джамеля. «Это был очень конкретный свинец – тот, который мог направлять эксперименты, а не заменить их».

Группа Стокса затем проверяет этот прогноз на тест. Используя предсказания Diffdock в качестве экспериментального врача общей практики, они сначала развили энтерололино устойчивые мутанты Э. Коли В лаборатории, которая показала, что изменения в ДНК мутанта, отображаемых с LOLCDE, именно там, где Diffdock предсказывал энтерололин. Они также выполнили секвенирование РНК, чтобы увидеть, какие бактериальные гены включались или выключены при воздействии препарата, а также использовали CRISPR для избирательного сбивания экспрессии ожидаемой цели. Все эти лабораторные эксперименты выявили нарушения в путях, связанных с транспортом липопротеинов, именно то, что предсказывал Diffdock.

«Когда вы видите вычислительную модель и данные с влажной лабью, указывающие на тот же механизм, именно тогда вы начинаете верить, что вы поняли что-то»,-говорит Стоукс.

Для Barzilay проект подчеркивает сдвиг в том, как ИИ используется в науках о жизни. «Большое использование ИИ в обнаружении лекарств было связано с поиском химического пространства, идентифицируя новые молекулы, которые могут быть активными», – говорит она. «Мы показываем, что ИИ также может дать механистические объяснения, которые имеют решающее значение для перемещения молекулы через конвейер разработки».

Это различие имеет значение, потому что исследования механизма действий часто являются основным этапом, ограничивающим скорость в разработке лекарств. Традиционные подходы могут занять от 18 месяцев до двух лет или более, а также стоить миллионы долларов. В этом случае команда MIT -MCMASTER сократила график примерно до шести месяцев, за счет стоимости.

Энтерололин все еще находится на ранних стадиях развития, но перевод уже идет. Spinout Company Stokes, Stoked Bio, лицензировала соединение и оптимизирует свои свойства для потенциального использования человека. Ранняя работа также изучает производные молекулы против других устойчивых патогенов, таких как Klebsiella pneumoniaeПолем Если все пойдет хорошо, клинические испытания могут начаться в течение следующих нескольких лет.

Исследователи также видят более широкие последствия. Антибиотики с узким спектром давно искали как способ лечения инфекций без побочного повреждения микробиома, но их было трудно обнаружить и проверить. Инструменты искусственного интеллекта, такие как Diffdock, могут сделать этот процесс более практичным, быстро позволив новое поколение целевых антимикробных препаратов.

Для пациентов с состояниями Крона и других воспалительных кишечников перспектива препарата, который уменьшает симптомы без дестабилизации микробиома, может означать значимое улучшение качества жизни. И в более широкой картине точные антибиотики могут помочь справиться с растущей угрозой устойчивости к антимикробным препаратам.

«Что меня волнует, так это не только это соединение, но и идея, что мы можем начать думать о механизме выяснения действий как о чем -то, что мы можем делать быстрее, с правильной комбинацией ИИ, человеческой интуиции и лабораторных экспериментов», – говорит Стоукс. «Это может изменить то, как мы подходим к обнаружению наркотиков для многих заболеваний, а не только Крона».

«Одной из самых больших проблем для нашего здоровья является увеличение антимикробных бактерий, которые избегают даже наших лучших антибиотиков»,-добавляет Ив Брун, профессор Монреальского университета и заслуженный профессор в Университете Индианы, который не участвовал в газете. «ИИ становится важным инструментом в нашей борьбе с этими бактериями. В этом исследовании используется мощная и элегантная комбинация методов ИИ для определения механизма действия нового кандидата от антибиотиков, что является важным шагом в его потенциальном развитии как терапевтического».

Корсо, Барзилай и Стоукс написали газету с исследователями МакМастера Дениз Б. Катакутан, Виан Тран, Джереми Александр, Йеганех Юсефи, Меган Ту, Стюарт МакЛеллан и Доминик Тертигас и профессора Якоб Маголан, Майкл Суретт, Эрик Браун и Брайан Комбол. Их исследования были частично поддержаны Фондом семьи Уэстон; Центр антибиотиков Дэвида Брэйли; Канадские институты исследований здравоохранения; Совет по естественным наукам и инженерным исследованиям Канады; М. и М. Херсинк; Канадские институты исследований в области здравоохранения; Награда за стипендию онтарио; Клиника Джамила; и Агентство по снижению угроз защиты США обнаружение медицинских контрмеров против новой и возникающей программы угроз.

Исследователи разместили данные секвенирования в общественных репозиториях и открыто выпустили код Diffdock-L на GitHub.