Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) в последние годы изменили методы лечения рака крови. Есть и положительные признаки того, что «живые лекарства» можно использовать против других заболеваний, таких как аутоиммунные расстройства.
Теперь лабораторные исследования, проведенные Мемориальным онкологическим центром Слоана-Кеттеринга (MSK) и лабораторией Колд-Спринг-Харбор, показывают, что эти сконструированные иммунные клетки также перспективны для лечения некоторых заболеваний, связанных со старением; в частности, те, которые вызваны накоплением стареющих клеток (клеток, которые перестают делиться из-за возраста или повреждения).
Инфузия CAR Т-клеток, предназначенных для воздействия на сенесцентные клетки, не только смогла улучшить метаболические функции у пожилых мышей и мышей, преждевременно состарившихся из-за диеты с высоким содержанием жиров, но и однократная доза, введенная молодым, здоровым мышам, также помогла предотвратить снижение метаболизма в дальнейшем. жизнь, согласно выводам исследовательской группы, опубликованным в Природное старение.
Когда вы слышите «CAR T-клеточная терапия», вы думаете «рак»; и вполне логично, что впервые его начали использовать в таком месте, как MSK. Но мы узнаем, что этот подход к созданию иммунных клеток для борьбы с болезнями имеет гораздо более широкие возможности».
Скотт Лоу, доктор философии, старший автор исследования, руководитель программы биологии и генетики рака в Институте Слоана Кеттеринга MSK
Лечение CAR T улучшает метаболическую функцию у мышей
В ходе исследования молодых мышей в течение двух месяцев кормили диетой с высоким содержанием жиров, что привело к ожирению и метаболическому стрессу. После введения экспериментальных CAR Т-клеток у мышей была меньшая масса тела, более высокий уровень глюкозы в крови натощак, а также улучшенная толерантность к глюкозе и инсулину, несмотря на продолжение диеты с высоким содержанием жиров. У них также было меньше стареющих клеток в поджелудочной железе, печени и жировых тканях, чем у мышей в контрольной группе. Аналогичные результаты были получены у старых мышей, у которых метаболическая функция снизилась из-за естественного старения.
Старым мышам, получившим лечение, потребовалось больше времени, чтобы утомиться во время тренировок. И этот подход, похоже, не вызвал каких-либо существенных побочных эффектов.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы увидеть, может ли этот подход продлить продолжительность жизни мышей в дополнение к улучшению их «продолжительность здоровья»; то есть, как долго они остаются здоровыми и свободными от болезней, отмечают ученые.
«Мы продолжаем узнавать что-то новое о старении на биологическом уровне», — говорит доктор Лоу. «Это займет время, но мы заинтересованы в сотрудничестве с отраслевыми партнерами, чтобы перенести результаты лабораторных исследований в клинические испытания».
По словам доктора Лоу, существует ряд заболеваний, связанных со старением и хроническим воспалением, которым потенциально можно помочь, например, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), остеоартрит, метаболический синдром и даже некоторые нейродегенеративные заболевания.
Наряду с лабораторией доктора Лоу, иммунолог Мишель Саделен, доктор медицинских наук, и сотрудники его лаборатории были ключевыми сотрудниками в исследовании. Доктор Саделен является пионером в разработке CAR-Т-клеточной терапии, за что он недавно был удостоен премии за прорыв в области наук о жизни 2024 года.
Исследование проводилось под руководством Инес Фернандес-Маэстре, аспиранта лаборатории врача-ученого MSK Росса Левина, доктора медицинских наук, и Корины Амор Вегас, доктора медицинских наук, бывшей аспирантки лаборатории Лоу, которая сейчас возглавляет ее. имеет собственную лабораторию в Колд-Спринг-Харборе и является автором статьи.
Нацеливание на стареющие клетки с помощью CAR T
Микроизображение печени старой мыши с признаками хронического воспаления (скопления темно-фиолетовых клеток).
Стареющие клетки — это поврежденные клетки, которые перешли в защитный режим отключения, в котором они перестают делиться и активно посылают сигналы «помоги мне» иммунной системе. Это может иметь некоторые краткосрочные преимущества в таких контекстах, как заживление ран и предотвращение безудержного деления клеток, которое происходит при раке, но это также может привести к хроническому воспалению, поскольку с возрастом люди накапливают стареющие клетки.
В 2020 году исследователи из MSK обнаружили на поверхности стареющих клеток молекулу, которая практически отсутствовала в других типах клеток. Это позволило им создать CAR T-клетки, которые могли бы распознавать и атаковать эту конкретную молекулу, называемую рецептором урокиназного активатора плазминогена (uPAR). Команда успешно протестировала этот подход на нескольких различных моделях заболеваний, связанных со старением, на мышах, включая рак и фиброз печени, согласно результатам, опубликованным в журнале. Природа.
Новое исследование идет еще дальше, демонстрируя, что сенолитическая (направленная на старение) клеточная терапия может улучшить симптомы, связанные со старением.
CAR-Т-клетки, нацеленные на uPAR, представляют собой альтернативу более традиционным низкомолекулярным препаратам, которые в настоящее время исследуются для очистки стареющих клеток, отмечает доктор Лоу, который также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.
«Одна из проблем нынешних низкомолекулярных лекарств заключается в том, что у многих из них нет четкого понимания механизма действия, связанного со старением. И многие из них представляют собой перепрофилированные лекарства от рака со значительной токсичностью».
Такие препараты также необходимо давать неоднократно.
«Однако Т-клетки обладают способностью развивать память и сохраняться в организме в течение очень длительных периодов времени, что сильно отличается от химического препарата», — отмечает доктор Амор Вегас, который также был соавтором более раннего исследования. . «С CAR Т-клетками у вас есть возможность получить одно лечение, и все. Для хронических патологий это огромное преимущество. Подумайте о пациентах, которым требуется лечение несколько раз в день, вместо того, чтобы получать инфузию, и тогда вы» можно прожить несколько лет».
Кроме того, с помощью клеточной терапии можно разработать функции безопасности для смягчения побочных эффектов, а также одновременного воздействия на несколько молекул на поверхности клеток; уменьшая вероятность того, что они атакуют здоровые клетки.
Проблемы, отличные от использования CAR T-клеток против рака
Благодаря этим экспериментам исследовательская группа смогла показать: количество uPAR-положительных клеток увеличивается с возрастом и значительно способствует возрастным нарушениям в тканях; CAR T-клетки, нацеленные на uPAR, могут эффективно уничтожать стареющие клетки без серьезных побочных эффектов у мышей; и что введение лечения улучшило здоровье обмена веществ как при нормальном старении, так и при метаболических заболеваниях, связанных с питанием.
Мыши обычно живут около двух лет, и исследования показали, что CAR Т-клетки, нацеленные на uPAR, сохраняются и размножаются у мышей более 15 месяцев по мере того, как они растут от юности до старшего возраста.
«В некотором смысле, использование CAR-Т-клеток для лечения возрастных заболеваний представляет собой определенные проблемы по сравнению с использованием этих методов лечения рака», — говорит доктор Лоу. «Если только несколько раковых клеток выживут после лечения, они могут продолжать делиться, вызывая рецидив опухоли. Поскольку стареющие клетки не делятся, удаление большинства, но не всех из них, все равно должно принести существенную пользу для здоровья».
Тем не менее, существует высокая планка безопасности для разработки методов лечения заболеваний, менее смертельных, чем рак.
«Мы продолжаем разрабатывать новые стратегии, позволяющие сделать клеточную терапию менее токсичной и менее дорогой», — говорит доктор Саделен. «Эти усилия, несомненно, расширят список заболеваний, которые можно лечить с помощью CAR T-клеточной терапии в ближайшие годы».
Источник:
Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга
Ссылка на журнал:
Любовь, К., и другие. (2024). Профилактическая и долговременная эффективность сенолитических CAR Т-клеток против возрастной метаболической дисфункции. Природное старение. doi.org/10.1038/s43587-023-00560-5.
2024-02-03 04:58:00
1706939257
#CAR #Тклетки #нацелены #на #стареющие #клетки #улучшают #продолжительность #жизни #мышей