В новом исследовании, опубликованном в Двигательные расстройства, целенаправленное секвенирование ДНК с длинным считыванием посредством адаптивной выборки показало расширение последнего кодирующего экзона ZFHX3 ген, связанный со спиноцеребеллярной атаксией типа 4 (SCA4), аутосомно-доминантной атаксией с неизмененной сенсорной нейропатией. Исследователи пришли к выводу, что адаптивное длинное секвенирование может быть полезным инструментом для расшифровки причинных структурных изменений в нераскрытых случаях наследственных неврологических заболеваний.1
В этом исследовании исследователи выявили экспансию гетерозиготных (GGC)n повторов в последнем кодирующем экзоне гомеобокса 3 цинкового пальца (ZFHX3) ген, который отделяется от SCA4, имеет диапазон от 48 до 57 повторов GGC у пораженных пробандов. Хотя связь с этим регионом была первоначально описана в 1996 году у семьи пятого поколения шведского происхождения из Юты (n = 38),2 этот результат был повторен в исследовании с отдельной семьей со SCA4 (n = 4).
Основные клинические выводы
- Адаптивное длинное секвенирование на платформе Oxford Nanopore доказало свою эффективность в точном обнаружении неуловимых структурных вариантов, связанных со спиноцеребеллярной атаксией 4 типа (SCA4).
- Исследование намекает на потенциальный гаплотип-основатель, связанный со шведским происхождением, предполагая особый генетический ландшафт, способствующий наследственной атаксии с поздним началом.
- Хотя исследование способствует пониманию атаксии расширения повторов, ограничения исторических образцов ДНК и пробелы в охвате подчеркивают необходимость дальнейших исследований для изучения прогнозирования заболевания и совершенствования диагностических подходов.
«Этот подход позволил точно обнаружить и определить размер структурного варианта, богатого GC, области, которую, как мы обнаружили, очень сложно амплифицировать с помощью традиционной полимеразной цепной реакции и, следовательно, может лежать в основе причины того, что молекулярный диагноз ускользнул от обнаружения. Кроме того, это позволило сделать диагностический подход независимым от вариантов; то есть нет первый ограничения были наложены на конкретный повторяющийся мотив или тип структурного варианта во время обнаружения», — пишут ведущий автор Чжунбо Чен, доктор медицинских наук, научный сотрудник отделения нейродегенеративных заболеваний Института неврологии Квин-Сквер Университетского колледжа Лондона и его коллеги.1 «Рабочий процесс позволил отфильтровать все структурные варианты с гомологией последовательностей и перекрытием между случаями. В этом случае он успешно идентифицировал сегрегацию повтора GGC как единственного вероятного кандидата на патогенный структурный вариант. Это имеет очевидные преимущества перед традиционными подходами, основанными на поиске повторов определенного мотива».
ПРОЧИТАЙТЕ БОЛЬШЕ: Мультимодальная офтальмологическая визуализация выявляет глазные проявления при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа
Вдохновленные патогенными структурными вариациями, связанными с другими 16q-атаксиями, связанными с тем же локусом, исследователи повторно рассмотрели случаи с индексом SCA4 из семьи Юта, используя новые технологии для оценки структурных вариаций в регионе-кандидате. Таким образом, исследователи применили подход целевого длительного секвенирования с адаптивной выборкой на платформе Oxford Nanopore Technologies для обнаружения сегрегирующих структурных вариантов в геномной области без априорных предположений о каких-либо особенностях вариантов.
Среди результатов Чен и др. не обнаружили каких-либо патогенных повторов при оценке размера повтора GGC в данных короткого считывания полногеномного секвенирования (WGS). Данные WGS содержали информацию о 21 836 пациентах, включенных в проект 100 000 геномов в Великобритании, а также собственный набор данных авторов из 11 258 экзомов. Оценив данные, авторы исследования пришли к выводу, что этот вариант встречается крайне редко.
«Хотя мы признаем, что оценка размера повторов у большего числа людей с симптомами необходима для определения патогенного порога и оценки предвкушения, этот клинический феномен будет соответствовать синдрому расширения повторов. Кроме того, можно предположить, что различные степени тяжести и проявления заболевания могут возникать в спектре SCA4 с разными размерами повторов GGC», — отметили Чен и др. распространен в Швеции и является еще одной редкой причиной наследственной атаксии с поздним началом. Конечно, его редкость среди населения предполагает, что существует гаплотип-основатель, связанный с людьми шведского происхождения, и что скрининг этого расширения повторов как распространенной причины атаксии с поздним началом в других нешведских европейских популяциях может иметь низкую результативность».
В целом результаты были ограничены качеством и количеством ДНК из исторически старых образцов. Кроме того, исследователи не смогли получить адекватный охват расширения повторов у некоторых пациентов, учитывая стандарт, необходимый для секвенирования с длинным считыванием. Авторы отметили на будущее, что скрининг большего числа пациентов будет полезен для определения того, существуют ли какие-либо ожидания.
«Наконец, мы отмечаем, что это исследование дополняет связь региона 16q22 с повторными атаксиями расширения. С помощью функциональной геномной аннотации было обнаружено, что эта область содержит высокую плотность встречающихся в природе STR и повторов GGC. Кроме того, мы обнаружили, что ZFHX3 представляет собой ген с особенно высокой плотностью STR. Эти результаты дают дальнейшее понимание связи причинного расширения повторов в 16q-атаксиях и обеспечивают основу для прогнозирования для дальнейшего исследования структурных вариантов в нераскрытых когортах», — отметили Чен и др.1.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Чен З., Густавссон Е.К., Макферсон Х. и др. Адаптивное секвенирование длинного считывания выявило расширение повторов GGC в ZFHX3, связанное со спиноцеребеллярной атаксией 4-го типа. Мов Беспорядок. Опубликовано в Интернете 10 января 2024 г. doi:10.1002/mds.29704.
2. Фланиган К., Гарднер К., Олдерсон К. и др. Аутосомно-доминантная спиноцеребеллярная атаксия с сенсорной аксональной нейропатией (SCA4): клиническое описание и генетическая локализация на хромосоме 16q22.1. Ам Джей Хум Жене. 1996;59(2):392-399.
2024-01-18 20:06:46
1705609908
#Адаптивное #секвенирование #длинного #считывания #выявило #расширение #повторов #GGC #ZFHX3 #связанное #со #спиноцеребеллярной #атаксией #типа