Белковый комплекс может представлять собой сильную терапевтическую мишень для летального рака молочной железы

Исследователи из Комплексного онкологического центра Сильвестра при Медицинской школе Миллера Университета Майами показали, что белковый комплекс, который управляет экспрессией генов (называемый CoREST), иногда перестраивается при раке молочной железы, чтобы помочь эстроген-рецептор-позитивным (ER+) опухолям сопротивляться эндокринной терапии и становиться более активными. агрессивный. Эти результаты показывают, что определенные белковые компоненты в этом комплексе могут представлять собой сильные терапевтические мишени. Исследование было опубликовано в Структурная и молекулярная биология природы.

Около 80% больных раком молочной железы имеют ER+ опухоли молочной железы и получают лечение препаратами, которые ингибируют путь эстрогена. Однако около 30% пациентов приобретают резистентность через несколько лет. Как только сопротивление разовьется, мы ничего не сможем для них сделать; лечения больше нет».

Луис Морей, доктор философии, доцент кафедры генетики человека Фонда доктора Джона Т. Макдональда и соавтор статьи.

Команда хотела найти терапевтические варианты для этих пациентов и сосредоточилась на эпигеноме, молекулярном программном обеспечении, которое помогает модулировать экспрессию генов. Они начали с относительно простого вопроса: какие эпигенетические факторы способствуют резистентности?

Они обнаружили, что одним из них является CoREST. Этот белковый комплекс содержит несколько субъединиц, которые модулируют экспрессию определенных генов. Однако CoREST уникален тем, что выполняет две эпигенетические задачи: удаление ацетильных и метильных групп гистонов, которые являются основным компонентом хроматина, ДНК, РНК и белков, составляющих хромосомы. Клеткам требуется тонкий баланс ацетильных и метильных групп гистонов, чтобы обеспечить правильную регуляцию генов, и этот механизм часто нарушается при раке.

Роль CoREST в резистентности

В опухолях, которые реагируют на эндокринную терапию, CoREST модулирует путь эстрогена, делая клетки рака молочной железы чувствительными к этой терапии. Однако по мере развития эндокринной резистентности клетки перепрограммируют свой эпигеном, и CoREST перераспределяется в новые геномные участки для регуляции метастатических генов, делая опухоли более агрессивными и помогая им сопротивляться эндокринному лечению.

«Комплекс CoREST в значительной степени связан с поддержанием репрессии генов», — сказал Рамиро Вердун, доктор философии, профессор кафедры медицины отделения гематологии и соавтор. «В нормальных тканях он подавляет экспрессию генов, но при раке молочной железы мы обнаружили обратное: он активирует гены, особенно онкогены и гены, связанные с метастазированием».

Помимо сосредоточения внимания на белковом комплексе как на группе, исследователи проанализировали его составные части, чтобы определить их индивидуальную роль в устойчивости к раку. Один конкретный белок, названный LSD1, выделялся своей способностью поддерживать эндокринную резистентность.

Ориентация на химическое ингибирование

Исследовательская группа также обнаружила, что этот белковый комплекс оставляет след — сигнатуру CoREST генов, которые комплекс непосредственно регулирует, что обнаруживается у пациентов, у которых развивается резистентность к эндокринной терапии. Доклиническая работа, выполненная Drs. Лаборатории Мори и Вердена предполагают, что пациенты, экспрессирующие сигнатуру гена CoREST, будут реагировать на химическое ингибирование комплекса. Эти результаты показывают, что CoREST является новой терапевтической мишенью для лечения рака молочной железы.

К счастью, уже разрабатываются препараты для ингибирования CoREST, предоставляющие потенциальные возможности для пациентов, чей рак молочной железы больше не поддается лечению. В этом исследовании исследовательская группа обнаружила, что ингибирование компонентов CoREST, таких как LSD1 и HDCA, резко снижает опухолевую нагрузку в эндокринно-резистентных опухолях человека на животных моделях.

«Мы хотели понять, почему у пациентов развивается сопротивление и как его преодолеть», — сказала Лилиана Гарсия-Мартинес, доктор философии. студент лаборатории доктора Мори и первый автор исследования. «Нацелившись на этот эпигенетический механизм, в частности на комплекс CoREST, мы потенциально могли бы предложить новые методы лечения этих сложных видов рака. Мы надеемся, что эти открытия проложат путь к новым терапевтическим возможностям для женщин с неизлечимым раком молочной железы».