Большинство случаев болезни Альцгеймера связаны с вариантами одного гена

Результаты, опубликованные в журнале ‘например, деменция‘, указывают на этот ген (и белок, который он производит) как на важную, хотя и малопризнанную, мишень для разработки лекарств, которые могли бы предотвратить или вылечить большую часть всех деменций, за исключением болезни Альцгеймера.

Ген APOE уже давно связан с болезнью Альцгеймера. Существует три распространенных типа (аллели) гена, известные как ε2, ε3 и ε4. Каждый человек несет два гена APOE, что дает начало шести различным комбинациям вариантов ε2, ε3 и ε4.

В 1990-х годах генетики установили, что люди, являющиеся носителями одного или нескольких вариантов ε4, имеют гораздо более высокий риск развития болезни Альцгеймера, чем те, у кого есть две копии наиболее распространенного варианта ε3, и что группы с ε2 имеют меньший риск, чем те, кто являются носителями ε3.

«Долгое время мы недооценивали вклад гена APOE в бремя болезни Альцгеймера. «Известно, что вариант ε4 APOE вреден, но большая часть заболеваний не возникла бы без дополнительного воздействия общего аллеля ε3, который обычно ошибочно воспринимается как нейтральный с точки зрения риска развития болезни Альцгеймера», — говорит ведущий автор отчета Дилан Уильямс.

По словам Уильямса, при анализе вклада ε3 и ε4 видно, что APOE играет потенциальную роль почти во всех случаях болезни Альцгеймера. Следовательно, «если бы мы знали, как снизить риск, который варианты ε3 и ε4 представляют для людей, мы могли бы предотвратить большинство заболеваний».

Исследование представляет собой наиболее полную на сегодняшний день модель доли случаев болезни Альцгеймера и деменции, возникающих в популяции из-за общих вариаций APOE.

Исследователи собрали доказательства того, насколько аллели ε3 и ε4 связаны с повышенным риском болезни Альцгеймера, любой формы деменции и изменений мозга, которые приводят к болезни Альцгеймера.

Ключом к этому исследованию было использование наборов данных из четырех чрезвычайно крупных исследований (всего более 450 000 участников), что позволило им идентифицировать многих людей в редкой группе с двумя копиями варианта ε2 и использовать эту группу в качестве исходного уровня низкого риска в своих расчетах впервые в анализе такого типа.

По оценкам исследователей, от 72% до 93% случаев болезни Альцгеймера не возникло бы, если бы не аллели ε3 и ε4 гена APOE, и примерно 45% всех случаев деменции не возникли бы без влияния этого гена. Эти оценки выше предыдущих оценок влияния APOE, главным образом потому, что в последнем исследовании исследователи рассмотрели роль вариантов ε3 и ε4.

В совокупности данные из всех источников позволяют предположить, что APOE, вероятно, ответственен как минимум за три из каждых четырех случаев болезни Альцгеймера, а возможно, и за большее количество.

Полученные данные свидетельствуют о том, что ген APOE должен быть приоритетным в исследованиях механизмов и поиска лекарств.

“В последние годы были достигнуты значительные успехи в редактировании генов и других формах генной терапии для непосредственного воздействия на генетические факторы риска. Кроме того, генетический риск также сообщает нам о тех частях нашей физиологии, с которыми мы могли бы справиться с помощью более традиционных лекарств. “Вмешательство конкретно в ген APOE или в молекулярный путь между геном и заболеванием может иметь большой потенциал, вероятно, недооцененный, для предотвращения или лечения подавляющего большинства случаев болезни Альцгеймера”, – говорит Уильямс.

По его мнению, степень изучения АРОЕ в отношении болезни Альцгеймера или в качестве фармакологической мишени явно не пропорциональна его общей важности.

Болезнь Альцгеймера и другие заболевания деменции не вызываются исключительно геном APOE, поскольку даже в редкой категории и категории самого высокого риска (люди с двумя копиями ε4) риск развития болезни Альцгеймера в течение жизни по-прежнему оценивается менее чем в 70%.

“У большинства людей с генетическими факторами риска, такими как APOE ε3 и ε4, деменция не разовьется в течение жизни, поскольку существуют сложные взаимодействия с другими способствующими генетическими и экологическими факторами риска. Понимание того, что изменяет риск, который люди наследуют от своих генов APOE, является еще одним важным вопросом, который должны решить исследователи деменции”, – объясняет Уильямс.

Например, другие исследования показывают, что, возможно, половину случаев деменции можно предотвратить или отсрочить за счет улучшения многочисленных модифицируемых факторов риска, таких как социальная изоляция, высокий уровень холестерина или курение, в различных группах населения. В случае сложных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и других заболеваний, вызывающих деменцию, существует несколько способов снижения их заболеваемости.

«Однако, — подчеркивает он, — мы не должны упускать из виду тот факт, что без участия APOE ε3 и ε4 большинство случаев болезни Альцгеймера не возникло бы, независимо от того, какие другие факторы наследуют или испытывают на протяжении жизни носители этих вариантов».

«Это исследование подчеркивает, что случаев болезни Альцгеймера, связанных с геном APOE, больше, чем считалось ранее. Однако не у всех людей с этими вариантами разовьется болезнь Альцгеймера, что демонстрирует сложную взаимосвязь между генетикой и другими факторами риска деменции», — признает Шеона Скейлс, директор по исследованиям Alzheimer’s Research UK.

Хотя APOE связан с болезнью Альцгеймера, в клинических испытаниях очень мало методов лечения, которые напрямую нацелены на этот ген.

Результаты этого исследования показывают, что дополнительные исследования APOE будут важны для разработки будущих стратегий профилактики и лечения болезни Альцгеймера.