Вариант гена защищает от болезней Альцгеймера и Паркинсона

Примерно каждый пятый человек является носителем версии гена, который, хотя и невоспетый, по-видимому, обеспечивает защиту как от болезни Альцгеймера, так и от болезни Паркинсона, как выяснили исследователи из Стэнфордского медицинского университета и их коллеги. Эти счастливчики когда-нибудь смогут получить еще большую пользу от вакцины, которая сможет замедлить или остановить прогрессирование этих двух наиболее распространенных нейродегенеративных состояний.

Анализ медицинских и генетических данных сотен тысяч людей разного происхождения с нескольких континентов показал, что носитель этой версии гена или аллели снижает шансы людей заразиться болезнью Паркинсона или Альцгеймера в среднем более чем на 10%.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что белок под названием тау, который печально известен своими агрегациями в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера, также может каким-то загадочным образом участвовать в развитии болезни Паркинсона.

Результаты и последствия описаны в статье, опубликованной 29 августа в журнале Труды Национальной академии наук. Эммануэль Миньо, доктор медицинских наук, профессор медицины сна Крейга Рейнольдса и профессор психиатрия и поведенческих наук, является одним из старших авторов Майкла Грейсиуса, доктора медицинских наук, профессора Икбала Фарруха и Асада Джамаля, профессора неврологии и неврологических наук, а также Жана-Шарля Ламбера, доктора философии, директора исследований Inserm в Университете Лилля во Франции. Ведущие авторы: Ян Ле Гуэн, доктор философии, заместитель директора отдела вычислительной биологии в отделении количественных наук Стэнфордского медицинского университета; Го Луо, доктор философии, преподаватель медицины сна; бывший докторант Адитья Амбати, доктор философии; и Винсент Дамотт, доктор философии, биоинформатик, связанный с группой Ламберта.

Защитный аллель, выявленный в исследовании, называется DR4.

В более раннем исследовании мы обнаружили, что наличие аллели DR4, по-видимому, защищает от болезни Паркинсона. Теперь мы обнаружили аналогичное влияние DR4 на болезнь Альцгеймера».

Эммануэль Миньо, доктор медицинских наук, профессор медицины сна Крейга Рейнольдса и профессор психиатрии и поведенческих наук

Команда Стэнфордской медицины объединила десятки медицинских и генетических баз данных, собранных из множества стран; в Европе, Восточной Азии, на Ближнем Востоке, в Южной и Северной Америке. В общей сложности базы данных включали более 100 000 человек с болезнью Альцгеймера и более 40 000 с болезнью Паркинсона. Ученые сравнили заболеваемость и возраст возникновения болезней Альцгеймера и Паркинсона среди людей с DR4 и людей без него и обнаружили снижение риска примерно на 10% у тех, кто является носителем DR4.

«То, что этот защитный фактор при болезни Паркинсона оказался таким же защитным эффектом, как и при болезни Альцгеймера, сбило меня с толку», — сказал Миньо. «В ту ночь, когда мы это узнали, я не мог спать».

Исследователи также проанализировали данные аутопсии головного мозга более чем 7000 пациентов с болезнью Альцгеймера и обнаружили, что у носителей DR4 было меньше нейрофибриллярных клубков; длинные нитевидные агрегаты, состоящие в основном из тау, которые характеризуют болезнь Альцгеймера -; а также более позднее появление симптомов, чем у их аналогов, не относящихся к DR4. Было показано, что наличие нейрофибриллярных клубков сильно коррелирует с тяжестью состояния.

Носительство DR4 также коррелирует с более поздним появлением симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона, хотя нейрофибриллярные клубки при этом заболевании обычно не наблюдаются.

Это исследование намекает на то, что тау, важный игрок в развитии болезни Альцгеймера, может также играть какую-то роль в болезни Паркинсона, сказал Миньо, хотя какая именно эта роль может быть неясна.

Поверхность ячейки — это ее окно отображения.

DR4 — один из многочисленных аллелей гена под названием DRB1, который сам по себе является одним из многих в большом комплексе генов; называется человеческим лимфоцитом антиген комплекс, или HLA-; это имеет решающее значение для того, чтобы сделать внутреннее содержимое клеток видимым для иммунной системы.

Внешняя мембрана клетки удерживает внутреннюю часть клетки внутри и внешнюю часть клетки. Но это еще не все. Он также служит витриной, открывая фрагменты белков внутри него иммунной системе.

Рутинное воздействие этих фрагментов или пептидов -; отдельные фрагменты измельченных белков -; на поверхности клетки (ее внешней мембране) позволяет бродячим иммунным клеткам просматривать их. Проверяя пептиды клеточной поверхности, эти патрулирующие иммунные клетки могут увидеть, происходит ли что-нибудь странное внутри; а именно, может ли какой-либо чужеродный или измененный белок находиться в клетке, что указывает на инфекцию или раковое состояние соответственно.

Эту витрину облегчают специализированные белки, которые могут захватывать и заключать в себе все эти пептиды и отображать их на клеточных поверхностях способом, оптимальным для иммунного распознавания. Эти специализированные белки являются продуктами генов HLA.

Каждый из многочисленных генов HLA имеет огромное количество аллелей. Каждый из нас наследует свой набор этих аллелей. Поскольку белковые продукты разных аллелей HLA связываются с разными наборами пептидов, набор пептидов, которые клетки человека демонстрируют для иммунного надзора, варьируется от одного человека к другому.

Когда иммунная система обнаруживает поверхностный пептид, она думает, что его никогда раньше не видели, она может организовать мощную атаку на любую клетку, отображающую этот пептид на своей поверхности. Время от времени судебное решение оказывается случаем ошибочной идентификации. Аутоиммунитет – такое явление.

Миньо считает, что DR4 участвует в так называемом «защитном аутоиммунитете»: определенный пептид, который DR4 умеет захватывать и отображать, на самом деле представляет собой химически модифицированный сегмент нормального белка, который производят наши клетки; тау. Именно химическая модификация вызывает проблемы.

Тау-связь?

Отмечая благотворное влияние DR4 на уровни тау и патологии как при болезни Альцгеймера, так и при болезни Паркинсона, исследователи сосредоточили внимание на тау. Они разделили молекулы белка на 482 пептида, охватывающих всю последовательность тау, а затем поместили их в отдельные чашки вместе с белковым продуктом DR4 (также называемым DR4), чтобы проверить, сильно ли он связывается с каким-либо из этих пептидов.

Кроме того, исследователи протестировали все биологически вероятные химические модификации, которые может возникнуть у каждого из этих пептидов, когда он вырабатывается внутри клетки.

DR4 особенно сильно влиял на одиночный пептид. Этот сегмент тау-белка, получивший название PHF6, часто изменяется в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера в результате изменения, называемого ацетилирование -; прикрепление небольшого химического комка к одному из строительных блоков белка в этом сегменте. Ацетилированный PHF6 уже вовлечен в тенденцию тау-молекул агрегироваться в нейрофибриллярные клубки.

«Единственным пептидом, с которым прочно связывался DR4, был PHF6-; и то только тогда, когда этот пептид был ацетилирован», — сказал Миньо. Он отметил, что уже известно, что ацетилирование PHF6 способствует агрегации тау в нейрофибриллярные клубки.

По словам Миньо, ацетилирование может «обмануть» иммунную систему, заставив ее думать, что PHF6 является чужеземцем и угрозой, заставляя иммунную систему атаковать и разрушать зарождающиеся нейрофибриллярные клубки.

Он считает, что можно усилить действие DR4 у тех, кто его носит, создав вакцину, состоящую из ацетилированного PHF6. Привлекая внимание иммунной системы к этому модифицированному пептиду, такая вакцина может препятствовать агрегации тау. Миньо предположил, что у людей, которые являются носителями любого из защитных вариантов DR4 (не все из них являются защитными) и чей мозг начал накапливать агрегаты тау, вакцина может задержать начало или замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера и, возможно, Паркинсона.

Миньо отметил, что людям, не являющимся носителями DR4, эта вакцина не принесет пользы. Более того, DR4 имеет целый ряд подтипов, отличающихся незначительными различиями в генетической последовательности. Из шести или семи наиболее распространенных подтипов DR4 один может быть более распространен среди людей одного происхождения, в то время как другие могут более доминировать у людей другого происхождения. Подтип DR4, наиболее распространенный среди жителей Восточной Азии, по-видимому, не так сильно помогает в предотвращении нейродегенеративных заболеваний, как, например, подтипы DR4, наиболее распространенные в других группах населения.

По словам Миньо, необходимо сдать анализ крови, чтобы определить, кому следует или не следует делать прививку.

Отдел лицензирования технологий Стэнфордского университета подал заявку на патент на интеллектуальную собственность, связанную с результатами этого исследования.

В работу внесли свой вклад еще около 160 исследователей из такого же количества учреждений примерно из 25 стран.

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (гранты AG060747, AG066206 и AG066515), Европейским Союзом, Фондом Майкла Дж. Фокса, Ассоциацией Альцгеймера, Фондом Икбала Фарруха и Асада Джамала, Европейским биобанком ДНК болезни Альцгеймера, Японским фондом. Агентство медицинских исследований и разработок, Центр нейронаук Эйнштейна в Берлине, Шведский исследовательский совет, Европейский исследовательский совет и Шведская государственная поддержка клинических исследований.