Ведущий препарат не смог замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера

Пациенты с болезнью Альцгеймера, получавшие агонист рецептора GLP-1 семаглутид (Rybelsus) в двух исследованиях III фазы, не показали значительного улучшения когнитивных или функциональных нарушений в течение 2 лет по сравнению с плацебо, согласно новым данным, представленным на Клинические исследования болезни Альцгеймера (CTAD) ежегодное собрание.

В исследовании EVOKE разница в показателях клинической оценки деменции по сумме блоков (CDR-SB) составила -0,06 балла (95% ДИ от -0,48 до 0,36, П=0,7727) на 104 неделе, сообщил Джеффри Каммингс, доктор медицинских наук из Университета Невады в Лас-Вегасе.

В EVOKE Plus разница составила 0,15 балла (95% ДИ от -0,24 до 0,54, П=0,4604). Баллы по CDR-SB могут варьироваться от 0 до 18, причем более высокие баллы указывают на большее нарушение.

Ново Нордиск объявлено на прошлой неделе что оба исследования провалились. На сессии CTAD был представлен первоначальный взгляд на данные, а более подробная информация была обещана следующей весной.

«Ново получала такие результаты уже около двух недель», — сказал Каммингс. «Есть много вещей, которые вы хотели бы знать — и мы хотим знать — но мы еще не знаем».

ВЫЗОВАТЬ и ЭВОК Плюс включили 3808 взрослых с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией из-за болезни Альцгеймера, подтвержденной амилоид-положительным результатом. Участники были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг перорально или плацебо в течение 104 недель после 8-недельной фазы титрования. Большинство из них продолжали принимать лекарства от стабильной болезни Альцгеймера; 1,8% начали лечение леканемабом (Лекемби) и 0,3% начали лечение донанемабом (Кисунла).

В обоих двух исследованиях средний возраст составлял 72 года, а 52,5% составляли женщины. В глобальных исследованиях общая численность населения составляла 77,5% белых, 16,4% азиатов, 11,7% латиноамериканцев и 1,1% чернокожих или афроамериканцев. Исходные показатели CDR-SB варьировались от 0,5 до 12,0, а среднее значение составляло 3,7.

Никаких существенных различий между группами семаглутида и плацебо не выявлено ни по каким клиническим показателям, включая показатели по шкале совместного исследования болезни Альцгеймера и активности повседневной жизни.

Неблагоприятные события были более частыми при приеме семаглутида по сравнению с плацебо, но тяжелые или серьезные нежелательные явления не различались, и не возникло неожиданных последствий для безопасности. Средняя масса тела снизилась на 5,8% в группе семаглутида и выросла на 0,6% в группе плацебо.

Анализы дополнительных исследований показали, что семаглутид приводил к снижению примерно на 10% биомаркеров спинномозговой жидкости фосфорилированного тау-181 (p-tau181), нефосфорилированного тау-205 (np-tau205), np-tau181, p-tau 217, YKL-40, общего тау и нейрогранина через 2 года.

Маркеры крови показали, что свет нейрофиламентов увеличился примерно на 5% в EVOKE Plus. Глиальный фибриллярный кислый белок увеличился примерно на 4% в обоих исследованиях. Существенных изменений уровней p-tau217 и p-tau181 в плазме не наблюдалось.

Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) значительно снизился в группе семаглутида: расчетные коэффициенты лечения составили 0,76 (95% ДИ 0,64–0,90) в группе EVOKE и 0,71 (95% ДИ 0,62–0,82) в группе EVOKE Plus.

«Наша основная гипотеза заключалась в том, что если мы сможем подавить периферическое воспаление, мы окажем благотворное влияние на когнитивные функции», — сказал Каммингс. «Итак, мы действительно значительно подавили периферическое воспаление, что было измерено с помощью высокочувствительного СРБ. Мы не получили соответствующего улучшения когнитивных функций».

Пол Эдисон, доктор медицинских наук из Имперского колледжа Лондона, не принимавший участия в исследованиях, назвал результаты «несомненной неудачей» для тех, кто надеялся, что агонисты рецептора GLP-1 могут замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера.

Агонисты рецептора GLP-1 показали нейропротекторное и противовоспалительное действие в лабораторных и эпидемиологических исследованиях, но они могут не достичь мозга в достаточных количествах или могут быть применены слишком поздно при прогрессировании заболевания, отметил Эдисон.

«Несмотря на разочарование, еще слишком рано полностью списывать со счетов терапию GLP-1», — сказал Эдисон. МедПейдж сегодня.

«Ни одно лекарство от болезни Альцгеймера вряд ли поможет в одиночку», — сказал он. «GLP-1, возможно, не излечат болезнь Альцгеймера сами по себе, но они все равно могут играть важную вспомогательную роль».