Влияние эпигенетических особенностей на лечение и исходы рака молочной железы

В недавнем обзоре, опубликованном в Раки Journal группа авторов проанализировала влияние эпигенетических особенностей на лечение и исходы рака молочной железы, подчеркнув изменения хроматина и потенциал воздействия на эпигенетические ферменты для улучшения результатов лечения пациентов.

Изучать: Новая роль эпигенетических модификаторов в патогенезе рака молочной железы и терапевтическом ответе. Изображение предоставлено: Городенкофф/Shutterstock.com

Фон

Неоднородность рака молочной железы приводит к четырем молекулярным подтипам: люминальный A, люминальный B, рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2)-положительный и тройной негативный рак молочной железы (TNBC). Их классификация зависит от экспрессии рецептора прогестерона (PR), рецептора эстрогена (ER) и HER2.

Люминальный А является наиболее распространенным, составляя 60-70% случаев, характеризуется ER- и/или PR-позитивностью, HER2-негативностью и низкой пролиферацией. Обычно они хорошо реагируют на гормональную терапию. Люминальный В, более агрессивный и составляющий около 10% случаев, является ER-положительным и может быть PR-положительным/отрицательным.

Около 30% люминальных В-опухолей также экспрессируют HER2. HER2-положительные опухоли, в 10-15% случаев, имеют улучшенный прогноз благодаря лечению, направленному на HER2. TNBC, на которые приходится 10-20% диагнозов, агрессивны и происходят из базальных клеток, лишенных экспрессии ER, PR и HER2.

Гистон-модифицирующие комплексы

При раке молочной железы специфичный для гистона 3 лизин 4 (H3K4) метилтрансферазный комплекс белков, связанных с комплексами set1 (COMPASS), часто испытывает дисрегуляцию. Эти комплексы, управляемые шестью метилтрансферазами set1/mixed lineage leukemia (MLL), контролируют уровни метилирования H3K4, обычно способствуя активации транскрипции.

Особая проблема возникает при HR-положительном, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназной каталитической субъединице альфа (PIK3CA), мутантном раке молочной железы, где клиническое ингибирование PI3K приводит к усилению передачи сигналов ER.

Исследования показывают, что киназа AKT модифицирует активность метилтрансферазы MLL4/KMT2D. Повышенная активность MLL4, вызванная ингибированием PI3K, способствует открытому состоянию хроматина, дополнительно поддерживая связывание специфических факторов транскрипции с геномом.

Между тем, неправильное метилирование H3K4 может поставить под угрозу клеточную регуляцию и способствовать неблагоприятным исходам при поздних стадиях рака молочной железы. Устранение этих нарушений может помочь сократить рост HR-положительных опухолей молочной железы.

В то же время было показано, что комплексы ремоделирования хроматина типа спаривания SWIch/Sucrose Non-Fermenting (SWI/SNF), имеющие решающее значение для регуляции экспрессии генов, реакции на повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и дифференцировки клеток, не регулируются при поздних стадиях рака молочной железы.

Вариации в этих комплексах, особенно в связанном с brahma гене 1 (BRG1) / BRM-ассоциированном факторе (BAF), комплексном белке, богатом AT, домене взаимодействия 1A (ARID1A), чаще наблюдаются при метастатическом раке молочной железы.

Такие изменения, особенно потеря ARID1A, ослабляют реакцию раковой клетки на определенные виды лечения. ARID1A играет ключевую роль в поддержании просвета молочной железы.

Его потеря может изменить клеточный профиль, делая их независимыми от ER. Динамическое взаимодействие этих комплексов предполагает потенциальные стратегии лечения, некоторые из которых подразумевают преимущества нацеливания на BRG1 или ингибирования PI3K в определенных когортах пациентов.

Гистоновые ацетилтрансферазы

Гистон ацетилированиеконтролируется гистоновыми ацетилтрансферазами (HAT) и противостоит гистоновым деацетилазам (HDAC), представляет собой динамическую модификацию, влияющую на экспрессию генов. Эти ферменты HAT добавляют ацетильные группы к хвостам гистонов, ослабляя взаимодействие ДНК-гистоны и обеспечивая транскрипцию.

При раке молочной железы аберрантное ацетилирование гистонов играет роль в прогрессировании и терапевтических результатах. Исследование с участием 880 карцином молочной железы выявило различия в уровнях ацетилирования H4K16, связанные с прогрессированием заболевания и выживаемостью.

Более того, модели ацетилирования гистонов могут различать разные типы рака молочной железы. Например, H3K9ac часто встречается в TNBC и HER2-положительных опухолях, тогда как H3K27me3 типичен для люминальных подтипов.

Некоторые HAT напрямую влияют на характеристики опухоли, и исследования предполагают их потенциал в качестве терапевтической мишени при раке молочной железы. Они также действуют при эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT) и в ответ на повреждение ДНК.

Например, в TNBC фактор, ассоциированный с HAT P300/CBP (PCAF), влияет на деградацию вилки репликации. Ингибиторы HAT находятся в доклинических исследованиях, однако клиническое применение остается в значительной степени неизученным. Напротив, ингибирование HDAC стало предметом более обширных исследований и клинических испытаний.

HDACs при раке молочной железы

HDAC играют ключевую роль в модулировании структуры и функции хроматина путем деацетилирования остатков лизина, противодействуя эффектам HAT. У человека 18 известных типов HDAC подразделяются на четыре класса в зависимости от их сходства с белками дрожжей.

Классы I, II и IV действуют посредством цинк-зависимого катализа, в то время как класс III основан на ферментах, зависимых от никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Их разнообразные клеточные роли привлекли внимание, особенно в контексте рака.

Например, HDAC класса I и II проявляют онкогенные свойства, в то время как класс III играет двойную роль — как стимулируя, так и подавляя опухоли. HDAC11, единственный представитель класса IV, действует аналогично онкобелку.

Сверхэкспрессия HDAC, распространенная при раке, влияет на прогрессирование и прогноз рака молочной железы, хотя точные механизмы остаются неясными. Различия в их прогностической значимости могут быть связаны с различными демографическими данными пациентов, терапевтическими подходами или стадиями рака.

HDAC играют ключевую роль в процессе ЕМТ при раке молочной железы. Они модулируют экспрессию генов, влияя на дифференцировку клеток и результаты лечения.

Кроме того, HDAC участвуют в модуляции передачи сигналов ER. Они выполняют двойную роль: подавляют пути ER и одновременно взаимодействуют с ними.

Резистентность к тамоксифену — часто используемый метод лечения рака молочной железы — возникает примерно в половине ER-положительных опухолей, что позволяет предположить, что нацеливание на HDAC может противодействовать этой резистентности.

Еще один важный аспект HDAC в лечении рака заключается в преодолении резистентности к лечению. Некоторые виды рака демонстрируют радиорезистентность, связанную с HDAC, что позволяет предположить, что ингибиторы HDAC могут усиливать лучевую терапию. эффективность.

HDAC класса I, особенно HDAC1/2/3, признаны за ослабление передачи сигналов эстрогена. Следовательно, исследования могут быть сосредоточены на этих HDAC для лечения распространенного рака молочной железы. Роль HDAC5 в резистентности к тамоксифену предполагает потенциальное развитие ингибитора HDAC класса II.

Эффективность вориностата и энтиностата при ТНРМЖ подтверждается лабораторными результатами, требующими проведения исследований in vivo.

Признание взаимодействия между эпигенетическими и генетическими механизмами может улучшить терапевтические стратегии. Двойные ингибиторы, такие как фимепиностат, могут стать прорывом в преодолении резистентности к лечению.

Выводы

Рак молочной железы, классифицированный по определенным подтипам, демонстрирует эпигенетическое разнообразие, влияющее на их агрессивность и реакцию на лечение. Нацеливание на ферменты, вызывающие эти эпигенетические сдвиги, может препятствовать росту рака молочной железы.

Этот подход может преодолеть устойчивость к стандартным методам лечения и способствовать дифференцировке опухоли. Дальнейшее изучение этих ферментов может улучшить персонализированное лечение рака молочной железы.