Всего четыре мутации помогают голым землекопам исправить ДНК и жить дольше

Голый землекоп (Heterocephalus glaber) — небольшой лысый грызун, обитающий в Восточной Африке и известный тем, что живет удивительно долго, примерно до 37 лет, что почти в 10 раз дольше, чем млекопитающие такого же размера. Ученые давно подозревали, что его удивительное долголетие обусловлено адаптациями, которые сохраняют его ДНК нетронутой.

С возрастом в наших клетках накапливаются повреждения ДНК. Обычно клетки восстанавливают эти разрывы, используя несколько молекулярных путей, но ошибки или неэффективность восстановления делают геномы нестабильными и приводят к старению и болезням.

Известно, что одной молекулой, влияющей на этот процесс, является циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS). У людей и мышей cGAS помогает обнаружить чужеродную ДНК, например, вирусную, и запускает иммунные реакции. Однако он также подавляет одну из основных систем восстановления ДНК организма, называемую гомологичной рекомбинацией. В результате человеческий cGAS может фактически сделать клетки более склонными к старению и раку.

Ученые задались вопросом, мог ли в ходе эволюции голый землекоп изменить cGAS так, что он больше не мешает восстановлению ДНК, а может быть, даже помогает ему. Новое исследование, проведенное исследователями из Университета Тунцзи и недавно опубликованное в журнале Науказадался целью проверить эту идею.

Исследователи сравнили гены и белки cGAS голых землекопов с генами и белками человека и мышей. Они использовали инструменты генной инженерии для переключения определенных аминокислот — строительных блоков белков — между видами и наблюдения за их влиянием на восстановление ДНК. Они также провели эксперименты на культурах клеток, плодовых мушках и мышах, чтобы проверить, как эти молекулярные изменения влияют на стабильность генома, старение клеток и продолжительность жизни.

Таким образом, команда обнаружила, что у людей и мышей cGAS вмешивается в путь гомологичной рекомбинации, но у голых землекопов cGAS усиливает его. Причина заключалась в четырех аминокислотных заменах в структуре cGAS, которые позволяли cGAS голого землекопа дольше оставаться связанным с ДНК после того, как произошло повреждение, вместо того, чтобы быстро удаляться. Эта привязка предотвращала пометку cGAS для уничтожения в процессе, называемом убиквитинированием.

Вместо этого cGAS голого землекопа объединил два репарационных белка, названных FANCI и RAD50, чтобы ускорить гомологичную рекомбинацию и помочь более эффективно исправлять разрывы ДНК. Клетки с этим модифицированным cGAS показали меньше признаков старения, вызванного стрессом.

Когда ученые внесли те же четыре аминокислотные замены в cGAS человека, молекула перестала наносить вред восстановлению ДНК.

Открытие примечательно тем, что показывает, что продолжительность жизни может увеличиваться не только за счет улучшения полезных ферментов восстановления, но и за счет ослабления вредных регуляторов. У голого землекопа эволюция, по сути, «перевернула» роль cGAS, подтвердив давнюю идею о том, что эффективная репарация ДНК является одной из основных защитных мер против старения.

«Наша работа обеспечивает молекулярную основу того, как активируется восстановление ДНК, что способствует исключительному долголетию в ходе эволюции голых землекопов», — пишут исследователи в своей статье.

Независимые эксперты заявили, что если ученые смогут безопасно воспроизвести этот эффект на других видах, включая людей, это может открыть новые пути для исследований и лечения возрастных заболеваний. Например, лекарства, регулирующие взаимодействие cGAS с ДНК, могут помочь клеткам поддерживать целостность генома без ущерба для иммунной системы.