У больных наблюдалось некоторое, хотя и резкое снижение, зрительных функций днем, однако ночью они были практически слепы, светочувствительность в 10 000–100 000 раз ниже нормы.
У пациентов был врожденный амавроз Лебера, тип генетической врожденной слепоты.
По словам исследователей Глазного института Шейе в Медицинской школе Перельмана в Пенсильванский университетвзрослые с генетической формой детской слепоты испытали значительное восстановление ночного зрения в течение нескольких дней после прохождения экспериментальной генной терапии.
У пациентов был врожденный амавроз Лебера (LCA), врожденная слепота, вызванная мутациями гена GUCY2D. Выводы были опубликованы в журнале iScience. Исследователи провели генную терапию AAV, которая содержит
” data-gt-translate-атрибуты = “[{” attribute=””>DNA of the healthy form of the gene, into the retina of one eye for each of the patients in line with the clinical trial protocol. Each patient had significant gains in rod-type photoreceptor cell-mediated visual functions in the treated eye within days after treatment. The majority of the human eye’s ability to see in low light comes from rod cells, which are very light-sensitive.
“These exciting results demonstrate that the basic molecular machinery of phototransduction remains largely intact in some cases of LCA, and thus can be amenable to gene therapy even after decades of blindness,” said study lead author Samuel G. Jacobson, MD, Ph.D., a professor of Ophthalmology at Penn.
One in every 40,000 newborns is born with LCA, which is one of the most frequent congenital blindness conditions. While the extent of vision loss might vary from patient to patient with LCA, all such individuals experience substantial visual impairment starting in the first few months of life. There are more than two dozen genes whose dysfunction can cause LCA.
Up to 20 percent of LCA cases are caused by mutations in GUCY2D, a gene that encodes a key protein needed in retinal photoreceptor cells for the “phototransduction cascade”—the process that converts light to neuronal signals. Prior imaging studies have shown that patients with this form of LCA tend to have relatively preserved photoreceptor cells, especially in rod-rich areas, hinting that rod-based phototransduction could work again if functional GUCY2D were present. Early results with low doses of the gene therapy, reported last year, were consistent with this idea.
The researchers used higher doses of the gene therapy in two patients, a 19- year-old man and a 32-year-old woman, who had particularly severe rod-based visual deficits. In daylight, the patients had some, albeit greatly impaired, visual function, but at night they were effectively blind, with light sensitivity on the order of 10,000 to 100,000 times less than normal.
The researchers administered the therapy to just one eye in each patient, so the treated eye could be compared to the untreated eye to gauge treatment effects. The retinal surgery was performed by Allen C. Ho, MD, a professor of Ophthalmology at Thomas Jefferson University and Wills Eye Hospital. Tests revealed that, in both patients, the treated eyes became thousands of times more light-sensitive in low-light conditions, substantially correcting the original visual deficits. The researchers used, in all, nine complementary methods to measure the patients’ light sensitivity and functional vision. These included a test of room navigation skills in low-light conditions and a test of involuntary pupil responses to light. The tests consistently showed major improvements in rod-based, low-light vision, and the patients also noted functional improvements in their everyday lives, such as “can [now] различать предметы и людей в темноте».
«Не менее поразительной была скорость улучшения после терапии. В течение восьми дней оба пациента уже продемонстрировали измеримую эффективность», — сказал соавтор исследования Артур В. Сидециан, доктор философии, профессор-исследователь офтальмологии в Пенсильвании.
По мнению исследователей, результаты подтверждают, что генная терапия GUCY2D восстанавливает функции фоторецепторов на основе палочек, и предполагают, что пациенты с GUCY2D-LCA с более тяжелой дисфункцией на основе палочек, вероятно, получат наибольшую пользу от терапии. Практический вывод заключается в том, что при скрининге кандидатов на LCA и при их наблюдении на протяжении всего лечебного испытания следует уделять особое внимание измерению зрения с помощью палочек.
Результаты, по словам исследователей, также подчеркивают тот замечательный факт, что у некоторых пациентов с тяжелой врожденной потерей зрения сети клеток сетчатки, которые опосредуют зрение, остаются в значительной степени живыми и неповрежденными, и им требуется только восполнение недостающего белка, чтобы снова начать работать. или меньше сразу.
Ссылка: «Ночное зрение восстановлено за несколько дней после десятилетий врожденной слепоты» Сэмюэля Дж. Джейкобсона, Артура В. Сидецияна, Аллена К. Хо, Александра Дж. Романа, Вивиан Ву, Александры В. Гарафало, Александра Сумарока, Аруна К. Кришнана. , Малгожата Свидер, Абрахам А. Масцио, Кристин Н. Кей, Дэн Юн, Кенджи П. Фуджита, Сэнфорд Л. Бой, Игорь В. Пещенко, Александр М. Дижур и Шеннон Э. Бой, 3 октября 2022 г., iScience.
DOI: 10.1016/j.isci.2022.105274
Текущее клиническое исследование зарегистрировано в Clinictrials.gov как испытание NCT03920007.
Исследование финансировалось Atsena Therapeutics, Inc., разработчиком генной терапии GUCY2D; Национальные институты здоровья; и Министерством здравоохранения Пенсильвании.
