Давление на мозг заставляет нейроны саморазрушаться

Физическое давление на мозг запускает программу самоуничтожения нейронов, сообщают исследователи.

Чтобы думать, чувствовать, говорить и двигаться, нейроны посылают сообщения посредством электрических сигналов в головной и спинной мозг.

Эта сложная коммуникационная сеть построена из миллиардов нейронов, соединенных синапсами и управляемых и модифицируемых глиальными клетками. Когда нейроны умирают, эта коммуникационная сеть разрушается, и, поскольку эта потеря необратима, смерть нейронов вызывает сенсорную потерю, двигательные нарушения и снижение когнитивных функций.

Команда исследователей из Университета Нотр-Дам исследует механизмы гибели нейронов, вызванные хронической компрессией, например, давлением, оказываемым опухолью головного мозга, чтобы лучше понять, как предотвратить потерю нейронов.

Опубликовано в Труды Национальной академии науких исследование показало, что хроническое сжатие вызывает гибель нейронов с помощью различных механизмов, как прямо, так и косвенно. Исследование помогает заложить основу для определения методов лечения, предотвращающих косвенную гибель нейронов.

“Стимулом для этого проекта было выяснение этих основных механизмов. В исследованиях рака большинство исследователей сосредоточены на самой опухоли, но в то же время, пока опухоль находится там и растет, она повреждает орган, в котором живет”, – говорит Минал Датта, профессор аэрокосмической и машиностроительной техники в Нотр-Даме и соавтор исследования.

«Мы полностью уверены, что эти вызванные ростом механические силы опухоли по мере ее расширения являются одной из причин, по которым мы видим повреждения мозга».

Будучи инженером, возглавляющим лабораторию TIME, Датта изучает механику опухолей и микроокружение, в частности, глиобластому, неизлечимого рака мозга. В предыдущей работе она обнаружила, что опухоли повреждают окружающий мозг. Но чтобы понять механизмы, с помощью которых опухоли убивают нейроны только за счет сжатия, Датте нужен был «закоренелый нейробиолог».

Этим нейробиологом является Кристофер Пацке, доцент кафедры биологических наук Нотр-Дама и соавтор исследования. Пацке использует индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), которые либо получены из внешних источников, либо созданы непосредственно в его лаборатории. В отличие от клеток, полученных из ткани плода, ИПСК создаются путем перепрограммирования клеток крови или кожи донора, которые часто собираются во время обычного медицинского визита.

Эти клетки функционируют как эмбриональные стволовые клетки и могут быть дифференцированы или изменены в лаборатории в любой тип клеток организма, включая нейроны.

В этом исследовании ИПСК использовались для создания нервных клеток и разработки модельной системы нейронов и глиальных клеток, которые ведут себя так же, как нейронная сеть в мозге. Исследователи вырастили клетки, а затем применили давление к системе, чтобы имитировать хроническое сжатие опухоли глиобластомы.

После сжатия клеток аспиранты Максим Зароднюк и Анна Веннингер из лабораторий Датты и Пацке соответственно сравнили количество нейронов и глиальных клеток, погибших и выживших.

«Для нейронов, которые все еще живы, у многих из них активирован этот запрограммированный сигнал самоуничтожения», — говорит Пацке. «Мы хотели понять, какой молекулярный путь ответственен за это; есть ли способ спасти нейроны от этого механизма гибели клеток?»

Секвенируя и анализируя всю информационную РНК из живых нейрональных и глиальных клеток, исследователи обнаружили увеличение количества молекул HIF-1, сигнализирующих генам, адаптивным к стрессу, для улучшения выживаемости клеток, что приводит к воспалению в мозге. Сжатие также вызвало экспрессию гена AP-1, тип нейровоспалительной реакции.

Обе неврологические реакции являются индикаторами того, что происходит повреждение и смерть нейронов.

Анализ данных проекта «Атлас глиобластомы Айви» показывает, что у пациентов с глиобластомой также наблюдаются эти паттерны компрессионного стресса и изменения экспрессии генов, а также синаптическая дисфункция, что соответствует результатам эксперимента. Исследователи подтвердили эти результаты, имитируя силу с помощью живой системы сжатия, примененной к доклиническим моделям мозга.

В целом, полученные результаты могут помочь объяснить, почему пациенты с глиобластомой испытывают когнитивные нарушения, двигательный дефицит и повышенный риск судорог. Кроме того, сигнальные пути открывают исследователям возможности использовать их в качестве мишеней для лекарств, снижающих гибель нейронов.

«Наш подход к этому исследованию не зависел от болезни, поэтому наше исследование потенциально может быть распространено на другие патологии головного мозга, влияющие на механические силы в мозге, такие как черепно-мозговая травма», — говорит Датта. “Я полностью увлечен механикой. Что бы вас ни интересовало, когда дело доходит до рака, над интересующим вас вопросом стоит механика, и многие даже не подозревают, что им следует об этом подумать”.

Механика сжатия и его влияние на потерю нейронов являются ключевыми для будущих исследований.

«Понимание того, почему нейроны настолько уязвимы и умирают при сжатии, имеет решающее значение для предотвращения чрезмерной потери чувствительности, двигательных нарушений и снижения когнитивных функций», — говорит Пацке. «Вот как мы будем помогать пациентам».

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения и Научно-исследовательским институтом рака Харпера (Harper) в Нотр-Даме. Дополнительное финансирование и поддержка исследований со стороны Нотр-Дама были предоставлены Институтом точного здравоохранения Бертьяма (Бертьяум), Базовым центром геномики и биоинформатики, Центром исследовательских вычислений, Базовым центром гистологии и Центром комплексной визуализации. И Датта, и Пацке связаны с Центром редких заболеваний имени Болера-Парсегиана Нотр-Дама и Центром открытия лекарств Уоррена.

Датта одновременно является преподавателем кафедры химической и биомолекулярной инженерии и консультантом аспирантуры Нотр-Дама в области биоинженерии, материаловедения и инженерии. Она сотрудничает с Харпером, Институтом глобального здравоохранения Эка, Бертьяумом, NDnano и Институтом данных и общества семьи Люси.

Пацке является консультантом факультета аспирантуры Нотр-Дама в области биологических наук и интегрированных биомедицинских наук, а также сотрудничает с Центром стволовых клеток и регенеративной медицины.

Источник: Университет Нотр-Дам