В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Клеткагруппа ученых, преимущественно из Стэнфордского университета, обнаружила, что аутоиммунитет по признаку пола, при котором женщины больше подвержены аутоиммунным расстройствам, чем мужчины, в первую очередь обусловлен рибонуклеопротеиновым комплексом Xist, содержащим различные аутоантигенные компоненты.
Исследование: Рибонуклеопротеины Xist способствуют развитию аутоиммунитета по признаку пола у женщин. Изображение предоставлено: Катерина Кон / Shutterstock
Фон
После рака и сердечно-сосудистых заболеваний аутоиммунные заболевания являются наиболее распространенной категорией заболеваний: у женщин заболеваемость аутоиммунными заболеваниями в четыре раза выше, чем у мужчин. Распространенность болезни Шегрена составляет 19:1 среди женщин и мужчин, в то время как соотношение полов у больных системной красной волчанкой составляет 9:1 среди женщин и мужчин. Кроме того, пациенты с синдромом Клайнфельтера, имеющие половые хромосомы XXY и фенотипически являющиеся мужчинами с гормональным паттерном биологического мужчины, также имеют такой же риск аутоиммунных заболеваний, как и женщины.
Хотя роль гормонов в отношении аутоиммунных заболеваний широко изучалась, исследования показывают, что независимо от гормонального статуса и пола, дозировка Х-хромосомы, по-видимому, является одним из основных факторов риска аутоиммунных заболеваний. Кроме того, исследования среди однояйцевых близнецов показывают, что пенетрантность аутоиммунных заболеваний также может различаться, что позволяет предположить, что факторы окружающей среды могут влиять на генетическую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. Х-связанные гены, такие как толл-подобный рецептор 7 (ТЛР7), как полагают, способствуют развитию некоторых аутоиммунных заболеваний.
Об исследовании
В настоящем исследовании исследователи использовали мышиные модели C57BL/6J и SJL/J с аутоиммунной резистентностью и склонностью к аутоиммунным заболеваниям соответственно, чтобы понять роль компенсации дозы Х-хромосомы в определении непропорционального риска аутоиммунных заболеваний у женщин.
Поскольку самки млекопитающих имеют две копии Х-хромосом по сравнению с самцами млекопитающих, имеющими генотип XY, одна из двух Х-хромосом у самок эпигенетически подавляется для дозовой компенсации в каждой клетке посредством механизма, включающего пару длиной 19 т.п.н. -кодирующая рибонуклеиновую кислоту (днРНК), называемую Xist. Xist не экспрессируется у мужчин, и только неактивная Х-хромосома транскрибирует эту днРНК у женщин.
Исследования эмбриональных стволовых клеток мышей показали, что инактивация Х-хромосомы устанавливается, когда Xist образует рибонуклеопротеиновый комплекс с 81 связывающим белком, уникальным для этого комплекса. Xist напрямую связывается с 10 из этих связывающих белков посредством взаимодействий РНК-белок, а с оставшимся 71 – косвенно посредством межбелковых взаимодействий. Некоторые из этих связывающих белков ранее были идентифицированы как аутоантигены и, как полагают, активируют пути врожденной иммунной системы через toll-подобные рецепторы.
Здесь исследователи использовали не сайленсинговые аллели Xist, которые были индуцируемы, и ввели их в аутосомы мышей, устойчивых к аутоиммунному заболеванию и склонных к аутоиммунным заболеваниям. Индукция образования рибонуклеопротеинового комплекса Xist у мышей-самцов химически индуцированной мышиной модели системной красной волчанки позволила наблюдать этот специфичный для самок процесс на фоне самцов.
Секвенирование РНК и ATAC-секвенирование или анализ хроматина, доступного для транспозаз, путем секвенирования использовали для оценки изменений в экспрессии генов в CD4+ Т-клетках селезенки и потенциальных изменений регуляции транскрипции. Анализ главных компонентов также использовался для определения сходства между мышами-самцами, экспрессирующими индуцированную аллель Xist.
Образцы сыворотки от обработанных мышей также оценивали на наличие антигенов против склеродермии и системной красной волчанки. Кроме того, образцы сыворотки крови, полученные от больных системной красной волчанкой, дерматомиозитом и склеродермией, были протестированы на реактивность против белков рибонуклеопротеинового комплекса Xist.
Полученные результаты
Результаты показали, что индукция трансгенной экспрессии не молчащего Xist у мышей-самцов образовывала рибонуклеопротеиновые комплексы Xist и приводила к продукции аутоантител. У мышей-самцов, склонных к аутоиммунным заболеваниям, модели системной красной волчанки, вызванной пристаном, показали полиорганную патологию, которая была более серьезной, чем у мышей дикого типа. Более того, экспрессия Xist у самцов мышей перепрограммировала хроматические состояния и популяции B- и T-клеток, сделав их более похожими на те, что обнаружены у самок мышей дикого типа.
Было также обнаружено, что реактивность против нескольких белков рибонуклеопротеинового комплекса Xist является значительной в образцах сыворотки, полученных от пациентов с системной красной волчанкой, дерматомиозитом и склеродермией.
Полученные результаты подчеркивают потенциал использования этих белков, связанных с рибонуклеопротеиновым комплексом Xist, в качестве новых антигенов для обнаружения и мониторинга аутоиммунных заболеваний. Открытие атипичного накопления В-клеток вследствие экспрессии рибонуклеопротеинового комплекса Xist также обеспечивает потенциальную область исследований для терапии аутоиммунных заболеваний.
Выводы
В целом, результаты показали, что рибонуклеопротеиновый комплекс Xist избирательно экспрессируется у женщин и участвует в компенсации дозы Х-хромосомы, что приводит к развитию аутоиммунитета, обусловленного полом. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, такими как склеродермия и системная красная волчанка, имеют более высокую реактивность против белков рибонуклеопротеинового комплекса Xist, что подчеркивает потенциальное использование этих белков в качестве антигенов для скрининга и раннего выявления аутоиммунных заболеваний.
Ссылка на журнал:
- Доу, Д.Р., Чжао, Ю., Белк, Дж.А., Чжао, Ю., Кейси, К.М., Чен, Д.С., Ли, Р., Ю, Б., Шринивасан, С., Абэ, Б.Т., Крафт, К., . Хеллстрем, К., Сьоберг, Р., Чанг, С., Фэн, А., Гольдман, Д.В., Шах, А.А., Петри, М., Чанг, Л.С., и Фиорентино, Д.Ф. (2024). Рибонуклеопротеины Xist способствуют развитию аутоиммунитета по признаку пола у женщин. Клетка187(3), 733-749.e16, 10.1016/j.cell.2023.12.037,
2024-02-05 01:05:00
1707095978
#ДнРНК #Xist #идентифицирована #как #ключевой #триггер #аутоиммунных #заболеваний #женщин