Женщина борется с болезнью Альцгеймера, несмотря на генетический риск

Спасибо. Прослушайте эту статью, используя плеер выше. ✖

Болезнь Альцгеймера преследовала одну большую колумбийскую семью на протяжении нескольких поколений, убивая половину ее членов в расцвете сил. Но один член этой семьи избежал того, что, казалось, было судьбой: несмотря на то, что она унаследовала генетический дефект, из-за которого у ее родственников развилась деменция в 40 лет, она оставалась когнитивно здоровой до 70 лет.

Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе теперь думают, что знают, почему. Предыдущее исследование показало, что, в отличие от ее родственников, женщина носила две копии редкого варианта. АПОЕ ген, известный как мутация Крайстчерча. В этом исследовании исследователи использовали генетически модифицированных мышей, чтобы показать, что мутация Крайстчерча разрывает связь между ранней фазой болезни Альцгеймера, когда в мозге накапливается белок, называемый бета-амилоидом, и поздней фазой, когда накапливается другой белок, называемый тау, и наступает когнитивный спад. Таким образом, женщина оставалась умственной в течение десятилетий, даже несмотря на то, что ее мозг был заполнен огромным количеством амилоида. Выводы опубликованы 11 декабря в журнале Клеткапредложить новый подход к предотвращению деменции Альцгеймера.

«Любой защитный фактор очень интересен, потому что он дает нам новые подсказки о том, как работает болезнь», — сказал старший автор. Дэвид М. Хольцман, доктор медицинских наукБарбара Бертон и Рубен М. Моррис III, заслуженный профессор неврологии. «Когда люди становятся старше, у многих из них в мозгу начинает накапливаться некоторое количество амилоида. Первоначально они остаются когнитивно нормальными. Однако через много лет отложение амилоида начинает приводить к накоплению тау-белка. Когда это происходит, вскоре возникают когнитивные нарушения. Если мы сможем найти способ имитировать эффекты АПОЕ Мутация Крайстчерча, возможно, мы сможем помешать людям, которые уже находятся на пути к деменции Альцгеймера, продолжать идти по этому пути».

Болезнь Альцгеймера развивается в течение примерно 30 лет. Первые два десятилетия или около того молчат; амилоид медленно накапливается в мозге, не вызывая побочных эффектов. Однако когда уровень амилоида достигает критической точки, начинается вторая фаза, которая включает в себя множество взаимосвязанных деструктивных процессов: белок, называемый тау, образует клубки, которые распространяются по мозгу; метаболизм мозга замедляется, и мозг начинает уменьшаться; и люди начинают испытывать проблемы с памятью и мышлением. Заболевание развивается по той же схеме у людей с генетическими и негенетическими формами болезни Альцгеймера.

Колумбийские семьи несут мутацию в гене под названием пресенилин-1 это приводит к тому, что в их мозгу начинает накапливаться слишком много амилоида, начиная с 20 лет. Люди, несущие эту мутацию, накапливают амилоид так быстро, что достигают критической точки и начинают проявлять признаки снижения когнитивных функций в среднем возрасте. Одним редким исключением является женщина, у которой в 70 лет в мозгу было больше амилоида, чем у ее родственников в 40 лет, но с очень минимальными признаками черепно-мозговой травмы и когнитивных нарушений.

«Один из самых больших вопросов, оставшихся без ответа в области болезни Альцгеймера, заключается в том, почему накопление амилоида приводит к тау-патологии», — сказал Хольцман. «Эта женщина была очень, очень необычной: у нее была амилоидная патология, но не значительная тау-патология, и только очень легкие когнитивные симптомы, которые появились поздно. Это позволило нам предположить, что она может иметь ключ к разгадке связи между амилоидом и тау».

Исследование 2019 года показало, что наряду с мутацией в пресенилин-1женщина также несла мутацию Крайстчерча в обеих копиях своего тела. АПОЕ ген, еще один ген, связанный с болезнью Альцгеймера. Но поскольку известно, что только один человек в мире имеет эту конкретную комбинацию генетических мутаций, не было достаточно данных, чтобы доказать, что мутация Крайстчерча была ответственна за ее замечательную устойчивость к болезни Альцгеймера, а не просто случайное открытие.

Чтобы решить эту загадку, Хольцман и первый автор Юнь Чен, аспирант, обратились к генетически модифицированным мышам. Они взяли мышей, генетически предрасположенных к перепроизводству амилоида, и модифицировали их так, чтобы они были носителями человеческого белка. АПОЕ ген с мутацией Крайстчерча. Затем они ввели в мозг мышей немного человеческого тау. В норме введение тау в мозг, уже наполненный амилоидными семенами, представляет собой патологический процесс, при котором тау собирается в агрегаты в месте инъекции с последующим распространением таких агрегатов на другие участки мозга.

У мышей с мутацией Крайстчерча все обстоит иначе. Как и у колумбийской женщины, у мышей развилась незначительная тау-патология, несмотря на обширные амилоидные бляшки. Исследователи обнаружили, что ключевое различие заключается в уровнях активности микроглии, клеток мозга, утилизирующих отходы. Микроглия имеет тенденцию группироваться вокруг амилоидных бляшек. У мышей с АПОЕ В результате мутации Крайстчерча микроглия, окружающая амилоидные бляшки, активизировалась и стала сверхэффективной в поглощении и удалении агрегатов тау.

«Эта микроглия поглощает тау и разрушает его, прежде чем патология тау сможет эффективно распространиться на следующую клетку», — сказал Хольцман. «Это заблокировало большую часть последующего процесса; без тау-патологии у вас не будет нейродегенерации, атрофии и когнитивных проблем. Если мы сможем имитировать эффект, который оказывает мутация, мы сможем сделать накопление амилоида безвредным или, по крайней мере, гораздо менее вредным, и защитить людей от развития когнитивных нарушений».

Ссылка: Чен Ю, Сонг С, Пархизкар С и др. APOE3ch изменяет реакцию микроглии и подавляет Aβ-индуцированное высев и распространение тау. Клетка. 2023. дои: 10.1016/j.cell.2023.11.029

Эта статья была переиздана со следующего сайта материалы. Примечание: материал мог быть отредактирован по объему и содержанию. Для получения дополнительной информации обращайтесь к указанному источнику.