Использование микропротеинов для лечения ожирения, старения и митохондриальных расстройств

Подобно пчелам, вдыхая жизнь в сады, обеспечивая пыльцу и цветущие цветы, маленькие клеточные машины, называемые митохондриями, вдыхают жизнь в наши тела, гудя от энергии, когда они производят топливо, которое приводит каждую из наших клеток. Поддержание митохондриального метаболизма требует ввода многих молекул и белков, некоторые из которых еще не обнаружены.

Исследователи Института Солков более внимательно изучают, полагаются ли митохондрии на микропротеины – небольшие белки, которые трудно найти, и, следовательно, недооцениваемые за их роль в здоровье и заболеваниях. В своем новом исследовании было обнаружено, что микропротеин, обнаруженный только в прошлом году в SALK, который называется SLC35A4-MP, играет критическую роль в соблюдении митохондриальной структуры и регуляции метаболического стресса в клетках жировых мыши. Результаты сажают семена для будущих методов лечения на основе микропротеинов для ожирения, старения и других митохондриальных расстройств.

Исследование, опубликованное в Science Advances 29 августа 2025 года, является частью серии недавних открытий в Salk, которые демонстрируют функциональную важность микропротеинов в клеточной биологии, метаболизме и стрессе.

«Микропротеины уже давно отклоняются как случайный генетический мусор, но наша работа добавляет к растущему объему исследований, демонстрирующих, что многие из них на самом деле являются важными регуляторами физиологии клеток», – говорит старший автор Алан Сагателеан, профессор и доктор Фредерик Поулсен в SAKL. «Здесь мы показываем, что микропротеин отвечает за сохранение митохондриальной структуры и функции в тканях коричневого жира, которая регулирует температуру тела и энергетический баланс».

В конце весны 2024 года лаборатория Saghatelian обнаружила генетический код для SLC35A4-MP, спрятанного в рамке открытого открытого считывания вверх по течению на нити РНКсенджера (мРНК). Давнее убеждение заключалось в том, что каждая цепи мРНК кодирует для одного белка-всегда соотношение мРНК к белке. Таким образом, когда ученые обнаружили дополнительные разделы генетического материала – рамки с открытым считыванием вверх по течению – на цепях мРНК, они думали, что они должны быть либо 1) случайным некодирующим мусором, либо 2) регуляторным кодом, который влияет на перевод этой мРНК.

Но по мере того, как технология генетического зондирования и секвенирования стала более сложной, исследователи вскоре осознали некоторые из тех рамков с открытым считком, кодированными для функциональных микропротеинов. Это открытие принесло совершенно новое измерение в клеточную жизнь, так как микропротеины, которые длинные, скрытые в игнорированных рамах открытых считываний вверх по течению, теперь в полном цвете – готовы к сорванию и изучению.

Некоторые из первых функциональных микропротеинов, которые были описаны, были вовлечены в метаболизм и митохондриальную регуляцию. Это включает в себя исследование Saghatelian 2024 года, в котором лаборатория впервые обнаружила SLC35A4-MP в стенах митохондрий. Дальнейшие тесты предполагают, что микропротеин может помочь поддерживать здоровый клеточный метаболизм.

Но эти результаты были основаны на данных, собранных из биохимических анализов в пробирках и клетках, культивируемых в чашках Петри. Чтобы полностью подтвердить и описать физиологическую роль SLC35A4-MP, им придется проверить ее функцию в живой системе.

«SLC35A4-MP является одним из первых микропротеинов, которые функционально охарактеризованы на мышах»,-говорит первый автор Андрея Роча, постдокторский исследователь в лаборатории Сагателеяна. «Действительно, мы обнаружили, что SLC35A4-MP регулирует функцию митохондрий и метаболизм липидов у мышей, что на самом деле показывает, что микропротеины нельзя упускать из виду, поскольку мы ищем биологические факторы, которые регулируют здоровье».

Чтобы классифицировать SLC35A4-MP, исследователи посмотрели на образцовую метаболическую ткань, которая особенно жестко работает на митохондриях: коричневый жир. Клетки коричневого жира метаболически требуют, поскольку они регулируют энергетический баланс и температуру тела. Исследователи полностью удалили SLC35A4-MP из клеток коричневого жира мыши, а затем индуцировали метаболически стрессовые события, такие как воздействие холода или диету с высоким содержанием жира.

Без SLC35A4-MP мыши не смогли набрать свой метаболизм во время воздействия холода. Их митохондрии были структурно скомпрометированы, увеличены, дисфункционально и воспаленны. За пределами митохондрий также были затронуты другие части коричневых жировых клеток. Исследователи увидели признаки ремоделирования внутренней части клеток и дальнейшего воспаления – товарных знаков метаболического снижения в условиях, связанных с ожирением.

Результаты демонстрируют фундаментальную роль SLC35A4-MP в регуляции функции клеток коричневого жира на метаболический стресс. А поскольку митохондрии, наши гудящие клеточные пчелы, находятся в каждом типе клеток в организме, результаты также распространяются везде. SLC35A4-MP может быть мощной терапевтической мишенью для любого заболевания или расстройства, которое влияет на метаболическую и митохондриальную функцию, от ожирения до старения и за его пределами.

Исследование микропротеинов, наконец, оживляет, и команда видит яркие цветы впереди в поисках более функциональных микропротеинов.

«Поскольку ученые смогли добавить больше микропротеинов в наши базы данных белков, остался вопрос, имеют ли эти микропротеины какую -либо физиологическую значимость?» говорит Сагхателевский. «И наше исследование говорит, да, они важны физиологические регуляторы. Я надеюсь, что это добавляет больше топлива к изучению микропротеинов, движущихся вперед».

Rocha AL, Schmedt C, Pinto A, Deadrich BC, Shan H, Flooding C, Sugurer Again, Vaughan JM, Mughal SC, SC, SC, SC, SC, SCMED SC.
Аномальная митохондриальная структура и функция в коричневой жировой ткани нокаутированных мышей SLC35A4-MP.
Sci Adv. 2025 г. 29 августа; 11 (35): EADS7381. doi: 10.1126/sciadv.ads7381