Исследования показывают, как секвенирование всего генома может улучшить обнаружение аномалий ЦНС плода

BGI-Research и Больница охраны здоровья матери и ребенка провинции Хубэй (MCHH) опубликовали результаты исследования полногеномного секвенирования в npj Геномная медицина. Эти результаты впервые систематически выявили геномную архитектуру аномалий центральной нервной системы (ЦНС) плода в большой когорте и показали, как полногеномное секвенирование может улучшить обнаружение аномалий ЦНС плода.

Изображение предоставлено: BGI Genomics

Аномалии центральной нервной системы (ЦНС) плода являются одними из наиболее распространенных врожденных аномалий, при этом частота одних только дефектов нервной трубки (ДНТ) достигает 18,6 на 10 000. Для каждого родителя, который надеется родить здорового ребенка, пренатальные тесты предоставляют важную информацию для принятия клинических решений.

В настоящее время ультразвуковое исследование является наиболее важным методом оценки пороков ЦНС плода. Диагностика аномалий ЦНС плода с помощью медицинской визуализации на данном этапе все еще очень сложна, поскольку плод и его мозг постоянно развиваются.

Хотя ранее были изучены сотни генетических состояний, связанных с ЦНС, до сих пор не хватает исследований черт, которые они проявляют в тестах на визуализацию. Кроме того, отсутствуют крупные когортные геномные исследования аномалий ЦНС плода.

Это исследование было разделено на две фазы: сначала использовалось малоглубинное полногеномное секвенирование для анализа вариантов анеуплоидии и числа копий, а затем продолжалось 40-кратное полногеномное секвенирование на отрицательных образцах малоглубинного полногеномного секвенирования для дальнейшего анализа однонуклеотидных вариантов. и варианты числа копий небольшого фрагмента для систематического определения генов, связанных с аномалиями ЦНС плода, и для демонстрации роли полногеномного секвенирования в пренатальной диагностике заболеваний и его потенциала в качестве клинического диагностического инструмента.

С 2015 по 2017 год исследовательская группа собрала 162 клинических образца, связанных с аномалиями центральной нервной системы. Всего в этом исследовании было идентифицировано как патогенные или потенциально патогенные 18 вариантов анеуплоидии, 21 вариант числа копий, три варианта числа копий малых фрагментов и 26 вариантов одиночных нуклеотидов, включая 15 новых мутаций. Путем статистического анализа этих вариантов было эффективно диагностировано 62 случая аномалий ЦНС с частотой выявления 38,3%. Среди этих случаев частота выявления микроцефалии и тотальных аномалий переднего мозга составила более 70%.

Из 29 ключевых генов, содержащих диагностические варианты, обнаруженные в этом исследовании, 5 присутствовали более чем в одном образце. Эти диагностические варианты были обнаружены у 70,8% плодов как с аномалиями ЦНС, так и вне ЦНС, по сравнению с 24,6% плодов только с аномалиями ЦНС.

Также было обнаружено, что полногеномное секвенирование является более комплексным тестом, чем другие тесты, используемые в настоящее время в клинической практике. Анализы полногеномного секвенирования с малой глубиной имели такие же показатели обнаружения микроскопических вариантов числа копий, как и кариотипирование, и обнаруживали дополнительные 2,3% субмикроскопических патогенных вариантов числа копий в образцах, которые не содержали микроскопических вариантов числа копий. Кроме того, частота обнаружения аномалий плода при секвенировании всего генома в 40 раз увеличилась на 18,9% по сравнению с малоглубинным секвенированием всего генома, а общая частота обнаружения была выше, чем при секвенировании всего экзома.

Учитывая клиническое применение, в этом исследовании также были проанализированы стоимость и время полногеномного секвенирования. На платформе BGI затраты на секвенирование всего генома ниже, чем на комбинированное секвенирование хромосомного микрочипа и экзома. Кроме того, время анализа сокращается до уровня, аналогичного секвенированию экзома, и даже меньше, чем при комбинированном анализе хромосомных микрочипов и секвенировании экзома.

Хотя полногеномное секвенирование показало очевидные преимущества в этом исследовании, фактическое клиническое значение некоторых вариантов, обнаруженных в этом исследовании, в настоящее время трудно определить из-за отсутствия ограничений базы данных на данном этапе. В будущем применение полногеномного секвенирования в пренатальном тестировании может быть улучшено, если можно будет проанализировать больше образцов и распространить анализ на каждую анатомическую систему.

BGI продолжит использовать преимущества мультиомных технологий для проведения углубленных исследований, связанных со здоровьем матери и ребенка, для дальнейшей поддержки разработки технологий клинического тестирования и предоставления дополнительных возможностей для пренатального тестирования генетических заболеваний.

Этот проект следует соответствующим правилам, касающимся биологических и медицинских исследований, и был одобрен комитетом по этике MCHH и BGI.