Исследователи обнаружили ген PPFIA3 как причину ранее неизвестного синдромального расстройства нервного развития

Международное совместное исследование под руководством доктора Маймуны Пола и детского невролога доктора Сяо-Туан Чао, доцента Бэйлорского колледжа, сотрудника лабораторий Исследовательского фонда педиатрической неврологии Каина в неврологическом центре имени Яна и Дэна Дунканов. Научно-исследовательский институт (NRI Дункана) Техасской детской больницы и исследователь Медицинского института Макнейра при Фонде Роберта и Дженис Макнейр недавно обнаружили, что варианты в ППФИА3 Ген вызывает ранее неизвестное синдромальное расстройство нервного развития. Исследование было опубликовано в журнале Американский журнал генетики человека.

ППФИА3 ген производит протеин-тирозин-пфосфатаза рецепторного типа, Ф-Полипептид-явзаимодействующий-белок-Аальфа-3 белок, который представляет собой каркасный белок, присутствующий в нейронах. PPFIA3 важен для формирования и функционирования синапсов — структур, которые действуют как соединения между нейронами и имеют решающее значение для правильной связи между ними. Хотя важная биологическая роль этого белка очевидна, это первое исследование, связывающее неврологические заболевания человека с дисфункцией PPFIA3.

«В 2019 году мы получили первое направление для человека с редким заболеванием. ППФИА3 вариант из Сети недиагностированных заболеваний», — сказал доктор Чао. «Использование GeneMatcher для выявления и сотрудничества с несколькими исследователями по всему миру позволило нам обнаружить и изучить еще 19 человек с вариациями этого гена. На данный момент мы выявили семнадцать уникальных ППФИА3 варианты из 18 семейств».

У 20 человек, о которых сообщалось в этом исследовании, наблюдались задержка развития, умственная отсталость, гипотония, дисморфизмы, микроцефалия или макроцефалия, аутистические черты и эпилепсия.

Анализ домена белка PPFIA3 и молекулярное моделирование показали, что большинство этих вариантов были расположены в спирально-спиральном домене и домене SAM1, регионах, которые имеют решающее значение для выполнения этим белком своих ключевых биологических функций в нейронной коммуникации.

Определить болезнетворную способность ППФИА3 вариантов, мы обратились к моделям плодовых мух, в которых существует несколько мощных генетических инструментов для изучения вариантов генов болезней. Используя их, мы создали трансгенных плодовых мушек, экспрессирующих либо нормальную версию человеческого PPFIA3, либо пять версий человеческого варианта белка. У мух с измененным белком PPFIA3 наблюдались дефекты в множественных процессах развития и образовании синапсов».

Доктор А.С. Ферст Пол, ведущий автор

Они обнаружили, что у эмбрионов мух летальность из-за потери обеих копий липрина-α мухи может быть частично устранена за счет экспрессии нормальной версии человеческого PPFIA3, что предполагает частичную функциональную консервативность между человеческой и мушиной версиями этого белка. В совокупности несколько исследований выживаемости и поведения плодовых мух показали, что тяжесть симптомов у пораженных особей и мух может коррелировать с местоположением и типом дрозофилы. ППФИА3 варианты.

«Клинические данные и функциональные анализы на плодовых мушках помогли нам прийти к выводу, что у этих 20 человек недавно выявленное нарушение нервного развития, вызванное потерей функции PPFIA3», — сказал доктор Чао. «Это исследование заложило прочную основу для наших будущих усилий по лучшему пониманию механизмов, вызывающих заболевание, лежащих в основе этого расстройства. Это лучшее понимание может в будущем раскрыть терапевтические вмешательства для людей с PPFIA3-связанные с ним состояния нервной системы», — добавил доктор Чао.