Как некоторые млекопитающие делают паузу во время беременности?

Некоторые млекопитающие могут делать паузу во время беременности, и понимание того, как это происходит, может помочь нам лечить рак, сообщают исследователи.

Тюлени рожают только при подходящих условиях. После спаривания самка тюленя может задержать имплантацию эмбриона в стенку матки, приостановив беременность до тех пор, пока она не почувствует, что ее жировые запасы соответствуют сезону. Эту стратегию, известную как эмбриональная диапауза, практикуют сотни млекопитающих, от мышей до лосей. Но как эмбрион, построенный по строгому графику развития, плавно останавливается и возобновляется?

Теперь новое исследование в Гены и развитие показывает, как диапаузированные эмбриональные стволовые клетки мышей сохраняют способность превращаться в клетки любого типа.

Будь то из-за недостаточности питательных веществ или отсутствия ключевых сигналов роста, эти клетки последовательно активировали один и тот же встроенный тормоз: молекулярную программу, которая отключает пути, которые обычно подталкивают клетки к дифференцировке.

Этот недавно открытый механизм может объяснить не только то, как эмбрионы развиваются после диапаузы, но и то, как определенные иммунные клетки – и даже раковые клетки – могут выдерживать длительные периоды метаболического стресса.

«Изучение диапаузы является захватывающим, потому что мы имеем дело с окончательной стратегией выживания», — говорит Александр Тараховский, руководитель лаборатории эпигенетики и передачи сигналов иммунных клеток в Университете Рокфеллера.

«Наша работа объясняет, как эти клетки впадают в анабиоз, который должен нарушить график развития, но при этом оставаться нормальными эмбрионами, дающими начало нормальным животным».

Эмбриональная диапауза широко распространена во всем животном мире: млекопитающие, рыбы, насекомые и многие виды используют одну и ту же базовую стратегию. (Люди являются исключением.) У млекопитающих развитие обычно приостанавливается на стадии бластоцисты, вскоре после оплодотворения, когда эмбрион представляет собой шар из нескольких сотен клеток. Бластоциста остается в подвешенном состоянии до тех пор, пока условия не улучшатся, после чего она имплантируется в стенку матки и продолжает расти как обычно.

Предыдущие исследования показали, что эмбриональные стволовые клетки могут впадать в состояние анапаузы, подобное диапаузе, в лабораторных условиях при воздействии различных форм стресса. Блокирование mTOR (регулятор клеточного роста и метаболизма) перекрывает пути построения белков и других компонентов, что приводит к диапаузе; уменьшение факторов транскрипции семейства Myc (главных переключателей, которые управляют программами роста клеток) успокаивает программы экспрессии генов, необходимые для быстрого роста, а изменение регуляторов хроматина, таких как MOF, аналогичным образом переводит клетки в низкоэнергетический режим. Тот факт, что такие явные нарушения приводят к состояниям, подобным диапаузе, побудил исследователей рассматривать это состояние как своего рода защитный дефолт.

«Похоже, что диапауза — это состояние, которого можно достичь разными способами и из-за множества различных суровых обстоятельств», — говорит Тараховский. “Представьте, что все жители города эвакуируются, но по разным причинам. У одного нет еды, у одного нет воды, у другого шумные соседи. Они все покидают город, но путь, ведущий к отъезду, будет совсем другим”.

Но какой механизм сохраняет идентичность и гибкость клетки во время анабиоза? Тараховский решил ответить на этот вопрос, определив программу транскрипции, которая сохраняет плюрипотентность стволовых клеток — способность превращаться в любой тип клеток — даже в условиях стресса.

Команда впервые установила, что они могут вызвать состояние, подобное диапаузе, подвергая мышиные эмбриональные стволовые клетки воздействию I-BET151, первого в своем классе ингибитора BET, разработанного в лаборатории и имитирующего дефицит Myc. Они также использовали ингибирование mTOR — стандартный способ моделирования замедления метаболизма, вызванного нехваткой питательных веществ. В обоих случаях клетки вели себя как эмбрионы в диапаузе: они оставались плюрипотентными, но резко снижали метаболизм, продукцию РНК и синтез белка. Примечательно, что клетки оставались в этом подвешенном состоянии, даже когда исследователи пытались подтолкнуть их к специализированной клеточной судьбе, и как только ингибиторы были удалены, клетки возобновили нормальное развитие и все еще могли способствовать образованию здоровых эмбрионов.

Более внимательно изучив спящие клетки, команда обнаружила, что все различные стрессоры — ингибирование mTOR, ингибирование BET и потеря Myc — запускают один и тот же основной ответ. Клетки включили набор генов, которые действуют как естественные тормоза на пути MAP-киназы, который обычно подталкивает стволовые клетки к выполнению определенной судьбы. Когда исследователи отключили эти «тормоза», клетки быстро потеряли свою плюрипотентность и начали проявлять признаки превращения в специализированные типы клеток, подтверждая, что эта тормозная система необходима для поддержания состояния, подобного диапаузе. Дальнейшие эксперименты показали, почему это происходит: все стрессоры вытеснили белок под названием Capicua, который обычно сидит на этих генах и заставляет их молчать. Удаление Капикуа подняло этот блок и позволило включить тормозные гены, обнажив молекулярный переключатель, который удерживает клетки в состоянии паузы, но в то же время в равновесии во время анабиоза.

Результаты раскрывают молекулярный механизм, который позволяет стволовым клеткам сохранять свою идентичность во время покоя, показывая, что очень разные стрессы в конечном итоге заставляют клетки переключать один и тот же переключатель. Этот общий тормоз поддерживает возникающий взгляд на диапаузу как на состояние, которое возникает из структуры сети, а не из-за какого-то одного регулятора.

Работа основана на многолетнем опыте лаборатории Тараховского в области эпигенетического контроля, включая ее новаторскую работу в области мимикрии гистонов, в которой небольшие молекулы создаются для имитации ключевых особенностей системы регуляции генов клетки. В этом случае ингибитор BET I-BET151 вызывает диапаузу, имитируя потерю основного активатора транскрипции BRD4, что отражает эффекты дефицита Myc. В более широком смысле, результаты показывают, как регуляторные сети помогают клеткам сохранять свою идентичность, даже когда их метаболизм и экспрессия генов резко замедляются.

Последствия могут распространяться не только на подвешенные эмбрионы. Многие типы клеток выживают, замедляя свой метаболизм на длительные промежутки времени, и этот недавно обнаруженный молекулярный тормоз может помочь объяснить, как иммунные клетки сохраняются на протяжении десятилетий, как стволовые клетки в тканях сохраняют свою идентичность в стрессовых условиях и как некоторые вирусы и раковые клетки могут какое-то время оставаться в спячке только для того, чтобы вернуться с удвоенной силой. Команда также изучает, влияют ли программы, подобные диапаузе, на то, как нейроны стареют и сопротивляются повреждениям. В конечном счете, исследование позиционирует диапаузу как мощную модель для понимания того, как организмы и клетки переносят глубокий метаболический стресс, открывая основу для изучения состояния покоя в биологии.

«Люди не испытывают диапаузы – мы не впадаем в спячку, как медведи, и наши эмбрионы не впадают в анабиоз при стрессе – но в нашем организме есть клетки, которые это делают», – говорит Тараховский. «С помощью подобных исследований мы надеемся получить представление об общих принципах, объясняющих состояние покоя клеток, влияющее на здоровье человека».

Источник: Рокфеллеровский университет