Резюме: Исследование раскрывает новый механизм в нейронах голубого пятна, вызванный потерей митохондриального фермента GPT2, который участвует в развитии и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний.
Источник: Университет Брауна
Голубое пятно является одной из первых областей мозга, дегенерирующих при болезни Альцгеймера и Паркинсона, как это известно врачам и ученым. Но почему эта область так уязвима, менее понятно.
Продолжая изучение редкого нейрогенетического расстройства, группа исследователей из Университета Брауна обнаружила объяснения, проливающие свет на этот важный вопрос.
В журнале Нейробиология болезниИсследователи сообщают о новом механизме дегенерации нейронов голубого пятна, вызванного потерей митохондриального фермента GPT2, который связан с неврологическим расстройством, на котором сосредоточились исследователи.
«Эти результаты представляют собой новое направление исследований этой действительно важной части мозга», — сказал автор исследования доктор Эрик Морроу, профессор биологии, неврологии, психиатрии и человеческого поведения в Медицинской школе Уоррена Альперта и директор Брауновского университета. Центр трансляционной неврологии.
Голубое пятно, расположенное в стволе мозга, является критической областью, в которой находится основной источник нейронов, обеспечивающих нейротрансмиттер норадреналин через проекции по всему мозгу. По словам Морроу, норадреналин является общей мишенью для лечения многих заболеваний.
Голубое пятно участвует во множестве когнитивных процессов, таких как внимание, обучение, настроение, бодрствование и сон. Гибель нейронов в этой части мозга также связана с когнитивными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
По словам Морроу, в последние годы голубое пятно стало предметом широкого и интенсивного исследовательского интереса. Тем не менее, его группа изначально не стремилась изучать эту часть мозга в своих экспериментах.
«Это одна из вещей, которая делает это открытие таким захватывающим, — сказал Морроу. «Это была совершенно счастливая находка, которую, честно говоря, можно было пропустить. Это пример того, как исследования, посвященные генетической информации, могут преподать нам ранее непредвиденные уроки о мозге».
Команда, в которую входил аспирант Брауна по неврологии Озан Байтас, изучала, как конкретная генетическая мутация связана с редким нейрогенетическим расстройством, называемым дефицитом GPT2 — генетическим синдромом, о котором лаборатория Морроу впервые сообщила в 2016 году.
Интересующий ген называется GPT2 (глутамат-пируваттрансаминаза 2), и он генерирует фермент, жизненно важный для метаболических путей в митохондриях, энергетических центрах клеток.
После введения мутации в метаболический ген у лабораторных мышей для изучения дефицита GPT2 исследователи обнаружили, что эта потеря митохондриального фермента вызывает относительно раннюю и избирательную дегенерацию голубого пятна в течение жизни мыши.
Фермент GPT2 регулирует рост нейронов за счет восполнения промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот и модуляции метаболизма аминокислот.
У мышей, у которых нет фермента GPT2, исследователи наблюдали раннюю потерю нейронов в голубом пятне, а также другие признаки дегенерации, такие как дефицит синтеза белка и задержка роста клеток.
Особая часть работы связана с электрофизиологией нейронов. Эти эксперименты проводились в лаборатории соавтора Джулии Кауэр, затем в Брауне, а теперь профессора психиатрии и поведенческих наук в Стэнфордском университете.
«Наши результаты показывают, что измененный метаболизм может быть начальной движущей силой нейродегенерации в голубом пятне», — сказал ведущий автор исследования Байтас.
«Выявление точных причин этой дегенерации может сообщить нам о механизмах заболевания в голубом пятне, которые мы можем исправить или, что еще лучше, предотвратить, чтобы остановить слабоумие и связанные с ним поведенческие расстройства.
«Выводы в нашей мышиной модели нейрометаболического заболевания открывают новый взгляд на нейродегенерацию голубого пятна и побуждают к дальнейшим исследованиям метаболической восприимчивости этих нейронов».
Морроу сказал, что из-за сосредоточения внимания на голубом пятне при разработке лекарственного лечения это открытие о раннем поражении этой области мозга будет интересно широкому кругу людей в неврологическом и нейропсихиатрическом сообществе.
Он добавил, что есть надежда, что эти исследования в конечном итоге приведут к созданию терапевтических мишеней для болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.
Об этих новостях исследования нейродегенерации
Автор: Пресс-служба
Источник: Университет Брауна
Контакт: Пресс-служба – Университет Брауна
Изображение: Изображение предоставлено Университетом Брауна.
Смотрите также
Оригинальное исследование: Открытый доступ.
“Потеря митохондриального фермента GPT2 вызывает раннюю нейродегенерацию в голубом пятне.Озан Байтас и др. Нейробиология болезни
Абстрактный
Потеря митохондриального фермента GPT2 вызывает раннюю нейродегенерацию в голубом пятне.
Голубое пятно (LC) является одной из первых областей мозга, дегенерирующих при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона; однако основные причины уязвимости LC-нейронов точно не определены.
Здесь мы сообщаем о новом механизме дегенерации нейронов LC, вызванного потерей митохондриального фермента глутамат-пируват-трансаминазы 2 (GPT2). Дефицит GPT2 является недавно признанным детским нейрометаболическим расстройством.
Фермент GPT2 регулирует рост клеток за счет пополнения промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот (TCA) и модуляции метаболизма аминокислот. В Gpt2-нулевых мышей, мы наблюдаем раннюю потерю тирозингидроксилазы (TH)-позитивных нейронов в LC и уменьшение размера сомы на 18 день после рождения. Gpt2-нулевой LC показывает селективное положительное окрашивание Fluoro-Jade C.
Потеря нейронов сопровождается избирательным выраженным микроглиозом и астроглиозом при РЛ. Мы наблюдаем снижение норадренергических проекций и уровней норадреналина в гиппокампе и спинном мозге.
Записи целых клеток в Gpt2-Нулевые срезы LC показывают уменьшенный размер сомы и аномальные потенциалы действия с измененной кинетикой возбуждения. Поразительно, но мы наблюдаем раннее снижение фосфорилированного S6 в Gpt2-нулевой LC, предшествующий заметной агрегации p62, повышенное отношение LC3B-II к LC3B-I и потеря нейронов.
Эти данные согласуются с возможным механизмом, включающим недостаточность синтеза белка и роста клеток, что впоследствии связано с аномальной аутофагией и нейродегенерацией.
По сравнению с несколькими генетическими моделями животных с дегенерацией LC, потеря нейронов LC в Gpt2-нулевые мыши являются самыми ранними в развитии. Ранняя потеря нейронов при LC в модели нейрометаболического заболевания человека дает важные сведения о метаболической уязвимости LC и может привести к новым терапевтическим мишеням.
