Комиссия FDA: Терпимость к отклонениям от одобрения создаст «опасный прецедент»

Беспрецедентное ожидание окончательного одобрения FDA затянется для двух лекарств от орфанной лимфомы, по крайней мере, еще немного, поскольку агентство решит, как положить конец задержкам и предотвратить их повторение.

Ингибитор дигидрофолатредуктазы пралатрексат (фолотин) получил ускоренное одобрение в 2009 году, а ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) белиностат (белеодак) в 2014 году для лечения взрослых с рецидивирующей/рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ). Как это часто бывает в случае ускоренного одобрения, оба препарата получили условное одобрение на основе небольших одиночных исследований с первичной конечной точкой объективной частоты ответа (ЧОО), которая в обоих исследованиях составила 26-27%. Окончательное одобрение зависело от проведения одного или нескольких подтверждающих клинических исследований.

После многочисленных задержек Acrotech Biopharma теперь планирует завершить фазу III многостороннего исследования с участием обоих препаратов к февралю 2030 года.

Получив задание предоставить FDA рекомендации по ситуации, члены Консультативный комитет по онкологическим препаратам (ODAC) выразили смешанные чувства по поводу того, что они услышали за полдня презентаций и допросов. С одной стороны, они практически повсеместно согласились с тем, что задержка с момента ускоренного утверждения недопустима, независимо от объяснений. Однако их также беспокоила возможность отмены одного препарата, а тем более двух, для лечения заболевания, варианты лечения которого уже ограничены.

«Что касается задержек в подтверждающих исследованиях после регистрации, а также того, является ли текущий план проверки клинической пользы разумным… Я думаю, что консультативный комитет пришел к единому мнению, что у нас есть серьезные опасения по поводу очень длительной задержки в получении эти подтверждающие исследования продолжаются», — сказал исполняющий обязанности председателя ODAC Энди Чен, доктор медицинских наук, из Института рака Найта при Орегонском университете здоровья и науки в Портленде. «Я думаю, что у нас есть опасения по поводу дозировки и того, являются ли эти исследования подходящими или нет, следует ли проводить дополнительные исследования в подгруппе Т-клеточной лимфомы».

«Мы хотели бы, чтобы FDA и спонсор выработали стратегию относительно других возможных способов сократить результаты исследования, чем ждать еще 7 лет, что по сути составит 20 лет с момента первоначального одобрения пралатрексата», – добавил он.

Ситуация с одобрениями изменилась с тех пор, как пралатрексат и белиностат получили ускоренное одобрение, продолжил Чен. В частности, FDA теперь требует, чтобы спонсор провел подтверждающие исследования перед ускоренным одобрением. Было показано, что одно только это изменение сокращает сроки окончательного утверждения на 4 года (с 7,3 до 3,1).

Несколько ответов

У комитета было мало рекомендаций о том, как ускорить процесс. Один участник предложил провести меньшие исследования с более высоким порогом клинической пользы, что могло бы помочь в исследовании, связанном с редким заболеванием.

«Это неоднозначная ситуация. У нас нет прямого ответа на этот вопрос», – сказал Чен. «Я хотел бы отметить, что вопрос FDA для этого комитета отличается от типичного ODAC. Нас не просят одобрить или отозвать одобрение. Это не стоит на повестке дня».

Проблемы, связанные с медленным набором пациентов, дозированием, токсичностью и оптимизацией дозы, среди прочего, способствовали задержкам в соблюдении некоторых сроков. Попутно FDA запросило дополнительные исследования, и оба препарата не раз переходили из рук в руки в результате продаж и приобретений.

Нынешний спонсор Acrotech Biopharma планирует провести двухэтапное исследование III фазы с участием обоих препаратов. На первом этапе будет рассмотрена оптимизация дозы, а на втором этапе будет проведено рандомизированное сравнение каждого препарата в сочетании с химиотерапией с химиотерапией в отдельности. Компания планирует завершить первый этап к октябрю 2025 года. Клиническое исследование преимуществ начнется через 2 месяца и запланировано на февраль 2030 года, включая 2 года последующего наблюдения.

Пралатрексат и белиностат имеют самый длительный срок ожидания одобрения с момента начала программы ускоренного одобрения в 1990 году. За это время количество ускоренных разрешений резко возросло с 38 в 1990-х годах до 121 в 2010-х. По данным FDA, в 2020-х годах было выдано 89 ускоренных разрешений. На долю онкологии пришлось 60% всех ускоренных разрешений.

Среди 187 ускоренных разрешений 65 находятся на стадии рассмотрения, а 96 перешли к традиционному утверждению, что в среднем составляет 3,1 года после ускоренного утверждения. Показания отменялись 26 раз, в среднем через 4,1 года после ускоренного одобрения. Более 80% текущих ускоренных разрешений в области онкологии выдаются менее 5 лет.

США могли бы поучиться на подходе других стран к ускоренному или ускоренному одобрению. В Англии, Европейском Союзе, Австралии и Швейцарии существует процедура продления для ускоренного утверждения. В Швейцарии максимальный срок ускоренного одобрения составляет 2 года, а в Австралии — 6 лет.

«Опасный прецедент»

В конце прошлого года Конгресс принял Закон о реформе системы пищевых продуктов и лекарств, предоставив FDA дополнительные инструменты для ускорения процесса утверждения и перехода к окончательному утверждению. Теперь FDA может потребовать от спонсоров проведения подтверждающих испытаний перед выдачей ускоренного одобрения. Спонсоры должны раз в два года предоставлять отчеты о ходе работы, а для лекарств, не подтвердивших клиническую пользу, был создан упрощенный процесс отказа от участия.

Выступая от имени спонсора, специалист по лимфоме Оуэн А. О’Коннор, доктор медицинских наук из Комплексного онкологического центра Университета Вирджинии в Шарлоттсвилле, подчеркнул логистические проблемы оценки потенциальных методов лечения ПТКЛ.

«В Соединенных Штатах регистрируется от 10 000 до 15 000 случаев в год», – сказал он. «Даже самый распространенный подтип может иметь только 2000–3000 случаев в год. В Соединенных Штатах насчитывается около 15 000 медицинских онкологов, так что это означает, что каждый онколог мог бы ожидать увидеть случай ПТКЛ примерно раз в год, если бы случаи были распределить равномерно».

PTCL удивительно неоднородна, продолжил О’Коннор. В системе классификации Всемирной организации здравоохранения 2022 года было признано 36 различных подтипов PTCL, включая множество вялотекущих подтипов.

«Большинство форм ПТКЛ считаются очень агрессивными заболеваниями», — сказал он. «По сути, PTCL — это 36 орфанных заболеваний, объединенных в одну орфанную болезнь. Все эти особенности делают проведение клинических исследований, не говоря уже о рандомизированных клинических исследованиях, чрезвычайно трудным».

«Важно, что передовые программы традиционной химиотерапии не очень эффективны, и не существует единого стандарта лечения», — сказал О’Коннор. “Химиотерапия на основе CHOP часто рассматривается как стандарт медицинской помощи. CHOP был разработан у пациентов с агрессивным B-клеточным злокачественным новообразованием, то есть это совершенно другое заболевание».

В отличие от B-клеточных лимфом, результаты PTCL остаются плохими, добавил он.

Участники встречи FDA и ODAC признали неудовлетворенную терапевтическую потребность в PTCL, но некоторые участники выразили скептицизм по поводу того, что Acrotech сможет завершить подтверждающий процесс в текущие сроки, учитывая историю задержек.

«Разработка этого препарата, из-за отсутствия лучшего слова и чтобы не быть слишком критичной, скажем так, была субоптимальной, и я из соображений доброты использую здесь слово «субоптимальный», а не другие слова», — сказал Ричард Паздур, доктор медицинских наук, директор. Центра передового опыта в области онкологии FDA. «Я не хочу вернуться сюда спустя годы с отрицательным результатом исследования и оказаться в той же ситуации».

«Поскольку этот препарат еще не разработан, может ли компания разработать более надежную программу для определения клинической пользы?» Паздур продолжил. «Проведите два испытания, одно в условиях рецидива и рефрактерности. Это может быть очень простое испытание… Мы видели это несколько раз на солидных опухолях, где эффективных методов лечения очень мало».

Член ODAC Тони Шуейри, доктор медицинских наук из Института рака Дана-Фарбер в Бостоне, был менее щедрым и выразил обеспокоенность по поводу создания «опасного прецедента для таких отклонений».

«Я думаю, доктор Паздур был весьма любезен, упомянув слово «неоптимальный» в разработке», — сказал Шуейри. «Может быть, я буду на один уровень менее добрым. Я бы сказал, что разработка этого препарата была небрежной, и это в некоторой степени доброжелательно. Возможно, было много оправданий, почему, [but] несмотря ни на что, могло быть хотя бы одно рандомизированное исследование».