Лечение мРНК восстанавливает Gal A в клетках сердца, полученных из клеток Фабри | Изучите потенциал нового варианта терапии болезни Фабри

Лечение информационной РНК (мРНК) восстановило уровни активности фермента Гал А в клетках сердца, полученных из двух Болезнь Фабри Исследование показало, что у пациентов с тяжелым поражением сердца.

Терапевтический препарат мРНК предоставил правильную информацию, содержащуюся в ГЛА ген для производства полностью функционального фермента Гал А, которого не хватает у людей с Фабри.

Эти данные подтверждают дальнейшее клиническое развитие ГЛА Исследовательская группа отметила, что мРНК как вариант лечения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с Фабри.

Клеточное исследование, «ГЛАОбработка модифицированной РНК снижает уровни GB3 в кардиомиоцитах, полученных из ИПСК, у людей, пораженных болезнью Фабри.» было опубликовано в журнале Американский журнал генетики человека.

Болезнь Фабри характеризуется наследственной недостаточностью фермента альфа-галактозидазы А (Gal A), что приводит к неэффективному расщеплению жирного вещества, называемого глоботриаозилцерамидом (Gb3).

Как результат, Gb3 накапливается до токсичных уровней внутри центров переработки клеток, называемых лизосомами. В конечном итоге это приводит к повреждению различных органов и тканей, особенно почек, сердца, кожи и нервной системы.

Замена фермента является стандартным лечением Фабри, которое обеспечивает лабораторный источник Гал А, помогающий расщепить Gb3 и облегчить симптомы. Несмотря на его преимущества, у некоторых пациентов все еще развиваются заболевания почек и сердца или развивается иммунный ответ против этого лабораторного белка, что снижает его эффективность. Кроме того, его высокая стоимость ограничивает широкое использование.

Малая молекула сопровождающая терапия является альтернативным вариантом, который может повысить активность некоторых аномальных версий Гал А, но его использование охватывает около половины пациентов Фабри.

Является ли мРНК потенциальным вариантом лечения?

Таким образом, новые терапевтические подходы принесут пользу этой группе населения, отметила исследовательская группа из Мельбурнского университета в Австралии.

Кодирование правильной информации из ГЛА гена в мРНК и доставки его в клетки, где может вырабатываться фермент Gal A, является потенциальным альтернативным способом лечения Фабри. мРНК — это молекула, которая переносит генетическую информацию от ДНК к механизму производства белка в клетке, помогая создавать белки, необходимые для различных клеточных функций.

Однако, прежде чем его можно будет использовать в качестве лечения, терапевтическую мРНК необходимо модифицировать (модРНК), чтобы избежать воспалительного иммунного ответа на внешнюю мРНК, которую клетки воспринимают как чужеродную.

Доклинические исследования на мышах и приматах показали, что системное (по всему телу) ГЛА Обработка modRNA восстановила активность фермента Gal A, которая сохранялась в течение более трех месяцев после однократного приема.

Чтобы исследовать потенциал modRNA на человеческой модели, команда создала клетки сердечной мышцы, полученные от пациента Фабри с очень низким уровнем активности Gal A и тяжелым поражением почек и сердца. В этих клетках были повторены многие особенности Фабри, включая избыточное накопление Gb3 в лизосомах.

Доставка ГЛА modRNA к этим клеткам сердечной мышцы с использованием липидных наночастиц в качестве вектора увеличила уровни фермента Gal A, «демонстрируя эффективность этого метода», написала команда.

Используя два разных метода обнаружения, ГЛА Лечение модРНК значительно снизило уровни Gb3 и количество GB3-положительных лизосом в клетках сердца, полученных от пациента.

Эти результаты были подтверждены с использованием клеток сердца, полученных от другого человека с различными дефектами Гал А, лежащими в основе тяжелой классической формы болезни Фабри.

Как и ожидалось, полноклеточный анализ белка продемонстрировал значительное увеличение Gal A. Среди шести белков, повышенное содержание которых обнаружено в лизосомах этих клеток сердца, уровень трех значительно снизился при обработке Gal A modRNA.

Поскольку не все белки были уменьшены, исследователи предположили, что это «может отражать неспособность ферментозаместительной терапии на основе модРНК полностью спасти патофизиологию болезни Фабри». Они отметили, что концентрации GB3 в обработанных клетках сердечной мышцы Фабри не снизились до уровней, наблюдаемых в здоровых контрольных клетках.

«Эти результаты подтверждают дальнейшее клиническое развитие ГЛА modRNA как метод лечения сердечно-сосудистой патологии при болезни Фабри», — заключили исследователи.