1760070619
2025-10-10 04:08:00
Адресная доставка лекарств — мощное и перспективное направление медицины. Терапия, которая определяет точные области тела, где они необходимы (и там, где их нет), может снизить дозировку лекарства и избежать потенциально вредных «нецелевых» эффектов в других частях тела. Например, таргетная иммунотерапия может выявить раковые ткани и активировать иммунные клетки для борьбы с заболеванием только в этих тканях.
Сложнее всего сделать терапию по-настоящему «умной», когда лекарство может свободно перемещаться по телу и решать, на какие области воздействовать.
Исследователи из Вашингтонского университета сделали значительный шаг на пути к этой цели, разработав белки с возможностью автономного принятия решений. В исследовании, подтверждающем принципы работы, опубликованном 9 октября в журнале Nature Chemical Biology, исследователи продемонстрировали, что, добавляя структуры «умного хвоста» к терапевтическим белкам, они могут контролировать локализацию белков на основе присутствия определенных сигналов окружающей среды. Эти белковые хвосты складываются в заранее запрограммированные формы, которые определяют, как они реагируют на различные комбинации сигналов. Кроме того, эксперимент показал, что «умные» белковые хвосты могут быть прикреплены к материалу-носителю для доставки в живые клетки.
Достижения синтетической биологии также позволили исследователям производить эти белки дешево и за считанные дни, а не месяцы.
«Мы размышляли над этими концепциями в течение некоторого времени, но изо всех сил пытались найти способы увеличения и автоматизации производства», — сказал старший автор Коул ДеФорест, профессор химического машиностроения и биоинженерии Университета Вашингтона.
Теперь мы, наконец, поняли, как создавать такие системы быстрее, в больших масштабах и с существенно повышенной логической сложностью. Мы воодушевлены тем, как это приведет к созданию более сложных и масштабируемых методов лечения болезней».
Коул ДеФорест, профессор химической инженерии и биоинженерии, Вашингтонский университет
Концепция программируемых биоматериалов не нова. Ученые разработали множество стратегий, позволяющих заставить системы реагировать на отдельные сигналы, такие как уровень pH или присутствие определенных ферментов, которые связаны с конкретным заболеванием или областью тела. Но редко можно найти один сигнал или «биомаркер», который уникален для одного места, поэтому материал, который фокусируется только на одном биомаркере, может воздействовать на несколько непредусмотренных мест в дополнение к цели.
Одним из решений этой проблемы является поиск комбинации биомаркеров. Может быть много областей тела с определенными уровнями ферментов или pH, но, вероятно, будет меньше областей с определенными уровнями ферментов или pH. оба этих факторов. Теоретически, чем больше биомаркеров может идентифицировать материал, тем более точной может быть адресная доставка лекарств.
В 2018 году лаборатория ДеФореста создала новый класс материалов, которые реагировали на множество биомаркеров с использованием булевой логики — концепции, традиционно используемой в компьютерном программировании.
«Мы поняли, что можем программировать способ высвобождения терапевтических средств, просто основываясь на том, как они связаны с материалом-носителем», — сказал ДеФорест. «Например, если бы мы связали терапевтический груз с материалом через две разлагаемые группы, соединенные последовательно, то есть одну за другой, он бы высвободился, если какая-либо группа разложилась, действуя как ворота ИЛИ. Когда вместо этого разлагаемые группы были соединены параллельно, то есть каждая в разной половине цикла, обе группы должны были разлагаться для высвобождения груза, действуя как ворота И. Интересно, что, объединив эти основные ворота, мы могли бы легко создать продвинутые логические схемы».
Это был большой шаг вперед, но его невозможно было масштабировать — команда создавала эти большие и сложные, реагирующие на логику материалы вручную с помощью традиционной органической химии.
Кроме того, стало практичным использовать живые клетки в качестве фабрик по производству этих сложных белков, что позволило ученым разрабатывать индивидуальные схемы ДНК для новых белков, вставлять ДНК в бактерии или другие клетки-хозяева, а затем собирать белки с желаемой структурой непосредственно из клеток.
С помощью этих новых инструментов ДеФорест и его команда упростили и улучшили сразу многие этапы процесса. Они разработали и произвели белки с хвостами, которые спонтанно сворачиваются в более индивидуальные формы, создавая сложные «схемы», которые могут реагировать на пять различных биомаркеров. Эти новые белки могут прикрепляться к различным носителям — гидрогелям, крошечным шарикам или живым клеткам — для доставки в клетку или, теоретически, в очаг заболевания. Команда даже загрузила в один носитель три разных белка, каждый из которых запрограммирован на доставку своего уникального груза на основе разных наборов сигналов окружающей среды.
«Мы были так воодушевлены результатами», — сказал ДеФорест. «При использовании старого процесса синтез всего лишь нескольких миллиграммов каждого из этих материалов занял бы месяцы. Теперь нам требуется пара недель, чтобы пройти путь от конструкции до продукта. Для нас это полностью изменило правила игры».
«Нет предела. Вы можете обеспечить отсроченную и независимую доставку множества различных компонентов за один курс лечения», — сказал Росс. «И я думаю, что мы могли бы создать гораздо более крупные логические схемы, на которые мог бы реагировать белок. Сейчас мы находимся на том этапе, когда технология опережает то, что мы серьезно рассматривали с точки зрения приложений, и это отличное место».
Теперь исследователи продолжат поиск новых биомаркеров, на которые могут быть нацелены белки. Они также надеются начать сотрудничать с другими лабораториями Университета Вашингтона и за его пределами для создания и внедрения реальных методов лечения.
Команда также наметила другие варианты использования этой технологии. Те же самые инструменты могут производить терапию внутри одной клетки и направлять ее в определенные области, своего рода микрокосм того, как этот процесс работает в организме. ДеФорест также предполагает диагностические инструменты, такие как анализы крови, которые могут, скажем, менять определенный цвет, когда в образце крови присутствует сложный набор сигналов.
ДеФорест считает, что первым практическим применением, скорее всего, станет лечение рака, но с дальнейшими исследованиями возможности кажутся безграничными.
«Мечта состоит в том, чтобы иметь возможность выбрать любое произвольное место внутри тела — вплоть до отдельных клеток — и запрограммировать материал так, чтобы он действовал там», — сказал он. «Это непростая задача, но с этими технологиями мы становимся ближе. При правильном сочетании биомаркеров эти материалы будут становиться все более и более точными».
Источник:
Ссылка на журнал:
Гариос, Р., и др.. (2025) Булево логическое представление белка с помощью автономно скомпилированной молекулярной топологии. Природа Химическая Биология. doi.org/10.1038/s41589-025-02037-5.
#Масштабируемая #синтетическая #биология #совершает #революцию #таргетной #терапии #помощью #белков #логических #элементов
По теме
