Недавнее исследование, опубликованное в журнале Коммуникационная биология использует метаболомику новорожденных для выявления маркеров, которые могут предсказать возникновение расстройств аутистического спектра (РАС).
Исследование: Метаболический сетевой анализ новорожденных до РАС и 5-летних детей с расстройствами аутистического спектра. Изображение предоставлено: Винк Фан / Shutterstock.com
Биомаркеры РАС
Дети с РАС испытывают трудности в социальном взаимодействии, речи, а также ограниченные или повторяющиеся интересы и поведение. Даже при лечении только 20% живут самостоятельно во взрослом возрасте после диагноза РАС в детстве.
Предыдущие исследования выявили метаболические и биохимические маркеры РАС у детей и взрослых, которые варьируются в зависимости от возраста, пола и тяжести симптомов. Многие из этих маркеров участвуют в структуре и функциях мозга, иммунной системы, вегетативной нервной системы и микробиома. Тем не менее, ни один генетический фактор или фактор окружающей среды не является причиной всех случаев РАС среди детей.
Гены не работают изолированно, и что полигенные взаимодействия и взаимодействия генов и окружающей среды вносят основной вклад в развитие РАС.».
Модель CDR
Модель клеточной реакции на опасность (CDR) отображает метаболические пути, связывающие экологические и генетические стрессоры с нарушением развития и РАС. CDR течет от точки воздействия стрессора наружу вслед за различными изменениями метаболических, воспалительных, вегетативных, эндокринных и неврологических реакций на эти травмы или стрессы.
РАС с большей вероятностью следует за CDR, когда стрессоры действуют во внутриутробном периоде или в раннем детстве. Они влияют на четыре области, которые являются частью CDR, включая митохондрии, окислительный стресс, врожденный иммунитет и микробиомы. Внеклеточный аденозинтрифосфат (eATP) является фундаментальным регулятором всех путей CDR.
АТФ как сигнальная молекула
АТФ — это энергетическая валюта всей жизни на Земле. Около 90% АТФ генерируется во внутриклеточных митохондриях и используется во всех метаболических путях.
Вне клетки eATP функционирует как информационная молекула. С этой целью eATP связывается с пурин-чувствительными рецепторами на клетке, чтобы предупредить об опасности, изменить метаболизм и вызвать генерализованный ответ CDR.
eATP — одна из самых мощных известных сигнальных молекул, способная связываться с рецепторами, обнаруженными в каждой клетке организма.».
Начиная с активации врожденного иммунитета, последовательность продолжается через острые локализованные реакции на травму или инфекцию, которые в конечном итоге становятся реакциями на отдаленном органном уровне или системными реакциями. В некоторых случаях это может повлиять на развитие нервной системы человека.
АТФ в метаболизме РАС
Нарушение регуляции пуринового метаболизма и пуринергической передачи сигналов в ответ на АТФ было выявлено в экспериментальных исследованиях АТФ и на людях и подтверждено в мульти-омном анализе. Роль eATP является ключевой для многих аспектов неврологического развития, измененных при РАС, включая тучные клетки и микроглию, сенсибилизацию нейронов и нейропластичность.
Митохондрии генерируют АТФ и имеют решающее значение для обработки данных, обеспечения раннего предупреждения и своевременного реагирования на изменения в окружающей среде. Митохондрии независимо проводят почти 800 метаболических реакций, включая те, которые участвуют в развитии ребенка, росте и дифференцировке, заживлении, адаптации к стрессу и старении, более половины из которых регулируются АТФ и ее родственными соединениями.
Хроническая митохондриальная дисфункция при РАС нарушает метаболические пути и экспрессию генов, тем самым нарушая траектории нейроразвития.
Что показало исследование?
Младенцы в группах с пред-РАС или типично развивающимися (ТД) не выявили каких-либо различий в воздействии факторов окружающей среды во время беременности и младенчества. Около 50% детей в группе до РАС имели регресс развития в одном или нескольких пунктах по сравнению с 2% в группе TD. Средний возраст при диагнозе РАС составил 3,3 года.
Метаболиты были увеличены выше среднего уровня в группе новорожденных с РАС и продолжали увеличиваться более чем наполовину к пяти годам по сравнению с группой новорожденных. Эти метаболиты включали молекулы стресса и пуриновый 7-метилгуанин, который блокирует новообразованную рибонуклеиновую кислоту (мРНК).
У новорожденных наиболее значительное увеличение наблюдалось для четырех сфинголипидов при соответствующем уменьшении сфингомиелинов, их молекул-источников. Аналогичным образом увеличился уровень 7-метилгуанозина и снизился уровень гуанина.
И наоборот, количество метаболитов, уровень которых был снижен в когорте новорожденных, к пяти годам снизилось еще на 120%. К ним относятся антиоксиданты, нейротрансмиттеры, такие как дофамин, и одноуглеродные молекулы.
У пятилетних детей было повышено содержание некоторых фосфолипидов, тогда как содержание кардиолипинов, участвующих в выработке митохондрий и АТФ, снизилось. Уровни пурина-7-метилгуанина оставались высокими, в то время как уровень некоторых витаминов и серотонина был снижен.
Дифференциация РАС от новорожденных с ТР
Используя шесть или семь идентифицированных биомаркеров, пре-РАС отличали от новорожденных и пятилетних детей с ТД с точностью 75% и 90% соответственно. Несколько важных классов метаболитов изменили свою траекторию между рождением и пятью годами жизни.
Уровень желчных кислот, фосфатидилсерина (ПС), липидов фосфатидилхолина (ФХ) и сфингомиелинов уменьшался с возрастом, тогда как уровни окисления пуринов и жирных кислот не менялись. Для сравнения, уровни мРНК, кэпирующих пурины и некоторые липиды, такие как ацилкарнитин, линолеилкарнитин, увеличились.
Изучение сетевых взаимодействий между метаболитами у новорожденных с TD и пятилетних детей с TD показало 18-кратное изменение соотношения положительных и отрицательных корреляций с 5,5 до 0,3 в пуриновых метаболических путях. При РАС ожидаемого разворота не произошло, что указывает на неудачное развитие.
Нейрональная передача сигналов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) обычно меняется с чистой возбуждающей при рождении на тормозную в возрасте двух-трех лет. Это сопровождается снижением уязвимости к факторам окружающей среды и сопутствующим снижением риска РАС.
Отрицательные корреляции с пуринами со временем терялись в церамидных и фосфолипидных концентраторах. Концентратор эйкозаноидов показал в четыре раза более высокие положительные и в три раза более высокие отрицательные корреляции при РАС по сравнению с TD.
Несмотря на схожие соотношения положительных и отрицательных корреляций, между исследовательскими группами наблюдались качественные различия в гиперкорреляторе РАС. Например, аспарагин, который опосредует митохондриальные сигнальные пути для роста клеток, во многих случаях отрицательно коррелировал с эйкозаноидами.
Центр гиперкоррелятора TD показал различные положительные и отрицательные корреляции. Липиды составляли 13 из 15 основных метаболитов в центре гиперкоррелятора TD, но потеряли 90% своих корреляций в метаболоме ASD.
Метаболический темп роста
В когорте TD Vnet, показатель скорости метаболического роста, увеличился на 173% в период от рождения до пяти лет, тогда как Vnet был стабильным в когорте до РАС, что указывает на остановку развития. Низкая связность метаболической сети при РАС может быть связана с передачей сигналов CDR, которая подавляет прием удаленных сигналов, вызывая нарушение координации химических сигналов в различных системах организма.
Потенциальные механизмы РАС
Текущее исследование выявило, что наиболее заметные изменения у детей, у которых развился РАС к пяти годам, затрагивают определенные группы сложных липидов. Около 80% метаболического сдвига было связано с 14 метаболическими путями, наблюдаемыми как в когортах новорожденных до РАС, так и в когортах пятилетних детей с РАС.
Керамиды — это липиды, которые могут вызывать гибель клеток и потерю функции митохондрий. Утрата отрицательных корреляций между церамидами и пуринами приводит к их накоплению при РАС. Результатом является митохондриальная дисфункция и апоптоз многих клеток даже без летального воздействия.
Основное влияние этой корреляции проявилось в более низкой противовоспалительной активности, меньшем антиоксидантном резерве и большей активности реакции на стресс, причем все эти показатели увеличивались с возрастом. Повторная активация CDR может вызвать повышенное использование кислорода в митохондриях.
При повышенном уровне растворенного кислорода в клетке клеточные мембраны подвергаются окислительному повреждению. Хотя эта реакция позволяет связывать избыток растворенного кислорода, она также повышает жесткость мембран, ограничивает функцию митохондрий и синаптогенез и задерживает реакцию на стрессовые факторы окружающей среды при РАС.
Метаболические изменения, обнаруженные у детей с РАС, не были результатом клеточной дисфункции или повреждения. Вместо этого измеренные изменения были результатом нормальных физиологических реакций и реакций развития нервной системы на метаболические сигналы, которые получали клетки при РАС и которые не передавались типично развивающимся детям.».
Выводы
Результаты исследования подтверждают, что РАС связан с метаболическими профилями, которые отличаются от таковых у детей с ТР, хотя и различаются в зависимости от возраста, пола и тяжести заболевания. Эти изменения отражаются в аномальной нейробиологии РАС.
В совокупности данные могут указывать на то, что нарушение нормального разворота пуриновой сети приводит к неспособности обратить вспять ГАМК-ергическую сеть. Утрата тормозных связей снижает естественное демпфирование, тем самым обеспечивая чрезмерную передачу возбуждающих сигналов кальция в сети РАС.
Следовательно, при РАС клетки имеют тенденцию оставаться возбужденными и чрезмерно реагировать на сенсорные сигналы. Это может объяснить необходимость неизменного режима работы с детьми с РАС, чтобы избежать тревоги, вызванной неожиданными изменениями.
Будущие исследования могут использовать эти результаты, а также результаты, полученные из предыдущих отчетов, для создания более эффективных инструментов скрининга новорожденных и младенцев для выявления лиц, подверженных риску РАС. Это может помочь в раннем выявлении и лечении больных детей, что в конечном итоге улучшит результаты лечения пациентов и снизит заболеваемость РАС.
Ссылка на журнал:
- Лингампелли, СС, Навио, Ж.К., Хойер, Л.С., и другие. (2024). Метаболический сетевой анализ новорожденных до РАС и 5-летних детей с расстройствами аутистического спектра. Коммуникационная биология. doi:10.1038/s42003-024-06102-y.
2024-05-15 03:59:00
1715748428
#Метаболомное #исследование #обнаружило #биомаркеры #предсказывающие #аутизм #новорожденных
