Митохондриальная дисфункция при расстройстве поведения в фазе быстрого сна может служить биомаркером болезни Паркинсона

Недавно опубликовано в Двигательные расстройстваРезультаты недавнего анализа показали, что у пациентов с идиопатическим расстройством поведения во время сна (iRBD) наблюдается митохондриальная дисфункция фибробластов и они связаны с ранней стадией болезни Паркинсона (БП). Эти результаты позволяют предположить, что митохондриальная дисфункция у пациентов с iRBD может предрасполагать к ухудшению биоэнергетического профиля у пациентов с БП, перенесших конверсию (RBD-PD), подчеркивая эти изменения как потенциальные предикторы феноконверсии в БП.¹

После клинического обследования 28 человек у пациентов с iRBD (n = 10) наблюдалось ухудшение немоторных показателей по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (n = 10). Это включало снижение показателей по шкале результатов вегетативного теста при болезни Паркинсона и теста на определение запаха Пенсильванского университета. Как и ожидалось, пациенты с RBD-PD (n = 8) имели значительно более высокие показатели моторной подшкалы Объединенной шкалы оценки болезни Паркинсона MDS по сравнению с пациентами с iRBD (п = 0,006), что не отличалось от контроля.

«С клинической точки зрения, у включенных пациентов с iRBD наблюдались запор (50%), депрессия (30%) и общее снижение показателей по шкале UPSIT, хотя только у 1 пациента была явная гипосмия. Никаких исходных изменений в митохондриальном дыхании между iRBD и контрольными фибробластами не наблюдалось», — написали ведущий автор Джерардо Онгари, доктор философии, постдокторант из отдела клеточной и молекулярной нейробиологии в Фонде IRCCS Mondino в Павии, Италия, и его коллеги.¹ «Однако, когда возникла повышенная потребность в энергии, клетки показали значительное снижение максимального и резервного дыхания. Кроме того, у пациентов с RBD-PD наблюдалось снижение потребления кислорода, связанное с выработкой аденозинтрифосфата (АТФ).

Клинические выводы

• Митохондриальная дисфункция, наблюдаемая у пациентов с iRBD, предполагает связь с ранней БП, подчеркивая необходимость дальнейших исследований прогностических биомаркеров.
• Ухудшение немоторных показателей подчеркивает клиническую значимость митохондриальных изменений при выявлении лиц с риском феноконверсии БП.
• Исследование подчеркивает важность оценки функции митохондрий как потенциального инструмента для раннего выявления и вмешательства при нейродегенеративных заболеваниях.

Read more:  Хранилища знаний для более быстрого решения проблем и сокращения времени выхода на рынок

В этом исследовании исследователи изучили митохондриальную активность в фибробластах, полученных от пациентов с iRBD, чтобы определить биохимический профиль, который может указывать на наличие надвигающейся нейродегенерации. Исследователи разделили участников на 3 группы: пациенты с диагнозом iRBD, пациенты с RBD-PD и здоровые люди из контрольной группы. Онгари и его коллеги провели комплексную оценку функции митохондрий, которая включала оценку морфологии митохондрий, анализ уровней экспрессии митохондриальных белков с помощью вестерн-блоттинга и измерение митохондриального дыхания с использованием анализатора Seahorse XFe24.

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ: Специфические структурные изменения мозжечка при болезни Паркинсона, связанные со стадией заболевания

В базальных условиях результаты показали легкое, незначительное снижение базального дыхания и продукции АТФ в фибробластах пациентов с iRBD по сравнению с контрольной группой. Оба значения были дополнительно снижены в фибробластах среди пациентов с RBD-PD, особенно у тех, кто связан с выработкой АТФ, которая была значительно ниже по сравнению с контролем (CTR) (CTR против RBD-PD, п = 0,032). При максимальной работоспособности клетки как iRBD, так и RBD-PD не могли эффективно реагировать на стимул, что подтверждалось скоростью потребления кислорода, связанной с максимальным дыханием (CTR против iRBD, п = 0,006; CTR против RBD-PD, п = 0,006). Кроме того, запасное дыхание, соответствующее разнице между базальным и максимальным дыханием, было значительно снижено в обеих группах (CTR против iRBD, п = 0,016; CTR против RBD-PD, п = 0,007).

«Более выраженный дефицит митохондриального дыхания, наблюдаемый у пациентов с RBD-PD по сравнению с пациентами с iRBD, может быть связан с измененным уровнем экспрессии белков, участвующих в митохондриальной цепи переноса электронов (ETC), особенно комплексов III и V», — Онгари и др. Эл отметил.¹ «При наличии фрагментации митохондрий клетки могут не достичь максимального уровня дыхания, что снижает дыхательный резерв, как это видно при RBD-PD. Хотя у пациентов с iRBD отсутствовали значительные изменения белка или сети ETC, у них наблюдалось значительное снижение максимального и резервного дыхания. Это может быть результатом множественных, более легких изменений, включая небольшое снижение экспрессии комплексов I и V и уменьшение ветвей сети. Хотя эти изменения могут не влиять на базовое митохондриальное дыхание, они могут влиять на клеточную реакцию в условиях стресса».

Результаты показали небольшое, незначительное снижение уровня комплекса I как у пациентов с iRBD, так и у пациентов с RBD-PD. Авторы отметили значительное снижение комплекса III, убихинол-цитохром-с-редуктазы (CTR по сравнению с RBD-PD, п = 0,0152) и V — АТФ-синтаза (CTR против RBD-PD, п = 0,0028) в фибробластах пациентов с RBD-PD. В целом, клетки iRBD не имели подобного снижения уровней комплекса III, хотя они демонстрировали промежуточный уровень экспрессии комплекса V по сравнению с контролем и RBD-PD.

Далее в анализе конфокальные изображения митохондриальной сети показали наличие широко распространенной фрагментации фибробластов RBD-PD. У пациентов с RBD-PD отмечено уменьшение количества митохондриальных ветвей (CTR vs. RBD-PD, п = 0,005), а также их сложность (CTR против RBD-PD, п= 0,021). Хотя исследователи наблюдали снижение сложности сети, существенных изменений в митохондриальном следе между группами не наблюдалось.

«Мы считаем, что обнаруженные изменения могут служить прогностическими биомаркерами нейродегенерации и потенциального прогрессирования болезни Паркинсона. Однако из-за ограниченного числа пациентов в нашем исследовании мы признаем необходимость проведения более крупных популяционных исследований с расширенным наблюдением за пациентами для проверки этих гипотез», — отметили Онгари и соавт.¹ «Комплексный анализ митохондриальной дисфункции у пациентов с iRBD может предложить новые инструменты для выявления людей с более высоким риском надвигающейся нейродегенерации, что делает их потенциальными кандидатами на нейропротекторные стратегии до того, как произойдет необратимое повреждение. С этой целью в настоящее время мы оцениваем дополнительные изменения, включая перепроизводство активных форм кислорода, изменения ферментативной активности комплексов ETC и роль других митохондриальных белков в этих изменениях».

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Онгари Г., Гецци С., Ди Мартино Д. и др. Нарушение митохондриального дыхания при расстройстве поведения в фазе быстрого сна: биомаркер болезни Паркинсона? Мов Беспорядок. Опубликовано в Интернете 25 ноября 2023 г. doi:10.1002/mds.29643.