Митохондриальный антиоксидант, обнаруженный, способствуя метастазированию рака молочной железы

Митохондрии могут быть электростанцией клетки, но монтажные данные свидетельствуют о том, что эта органелла также является движущей силой рака. Теперь новые данные указывают на глутатион митохондриального метаболита, подчеркивая его центральную роль в оказании помощи клеткам рака молочной железы отрываться от первичной опухоли, пройти через организм и укорениться в других тканях.

Результаты являются одними из первых, кто связывает специфический митохондриальный метаболит с метастазированием, с сильными последствиями для изучения рака на клеточном уровне. «Мы надеемся, что наша работа привлечет больше внимания к тому, как органелл и их метаболиты имеют отношение к биологии рака», – говорит Киванч Бирсой, глава лаборатории метаболической регуляции и генетики в Рокфеллере.

Подавляющее большинство смертей от рака обусловлены его распространением, а не осложнениями из исходной опухоли. Зная, что метастазирование лежит в основе смертности от рака, исследователи потратили десятилетия, пытаясь идентифицировать – и победить – конкретные факторы, которые позволяют мошенническим клеткам отрываться от первичной опухоли и колонизировать остальную часть тела.

Метаболиты играют ключевую роль, причем предыдущие исследования показали, что метаболиты лактат, пируват, глутамин и серин поддерживают отдельные стадии метастазирования. А поскольку митохондрии в раковой клетке ответственны не только за генерирование энергии, но и в обеспечении метаболитов, неудивительно, что несколько недавних исследований связали митохондриальную активность с метастазированием при раке молочной железы, почек и поджелудочной железы.

Тем не менее, исследователи не смогли выявить точные механизмы в игре. «Митохондрии имеют тысячи метаболитов, и было трудно определить, какие важны для образования и роста опухоли, а какие инициируют метастазирование», – говорит Бирсой.

В своем исследовании Birsoy и коллеги использовали инновационную стратегию, которая включала меги белка, способную отличать первичные опухолевые клетки, и от тех, которые мигрировали из молочной железы в легкое. Команда, возглавляемая аспирантом Николь Дельгаудио и постдокторский коллега по hsi-wen yeh, затем проанализировала метаболиты в этих органеллах, чтобы показать, как сдвигаются митохондриальные метаболиты, когда раковые клетки колонизируют новые участки.

«Эти методы позволили нам, беспристрастным образом, увидеть разницу между тем, что важно в метастазировании, и тем, что важно в первичной опухоли», – говорит Дельгаудио.

Среди тысяч митохондриальных соединений кто -то выделялся: глутатион. Основной антиоксидант, участвующий в снижении окислительного стресса, усилении метаболической детоксикации и регуляции иммунной системы, было обнаружено, что уровни глутатиона взлетели в метастатических раковых клетках, которые вторглись в легкие. Чтобы дополнительно подтвердить результаты, команда использовала метод пространственной метаболомики, которая позволила им визуализировать распределение глутатиона непосредственно в тканях легких.

Затем они сместили свое внимание к белкам митохондриальной мембраны, скрининг на транспортеры, которые выделялись как необходимые для метастатических клеток, растущих в легких. Еще раз, появился чистый лидер: SLC25A39, митохондриальный глутатион. Результаты закрыли петлю, связывая метаболит и его транспортер с метастазированием, продемонстрировав, что импорт митохондриального глутатиона через транспортер SLC25A39 необходим для распространения рака.

Бирсой и его коллеги также обнаружили, как митохондриальный глутатион приводит к распространению рака: не выступая в качестве антиоксиданта – эффект, исключенный в результате множества экспериментов – но сигнализируя по активации ATF4, фактора транскрипции, который помогает раковым клеткам выживать в условиях низкого оксигена. Это также определено, когда конкретно требуется глутатион: на ранних этапах метастатической колонизации, когда раковые клетки быстро адаптируются к стрессовой среде новой ткани.

Эта работа основана на недавней значительной работе из лаборатории Бирсоя. В 2021 году его команда была первой, кто продемонстрировал, что SLC25A39 является транспортером, который приносит глутатион в митохондрии; В 2023 году они показали, что SLC25A39 является не только транспортером, но и динамическим датчиком, который регулирует количество глутатиона в митохондриях и соответствующим образом корректирует эти уровни. Поэтому, когда этот метаболит и его митохондриальный транспортер появился в скринингах рака, Бирсой знал, куда пройти свои эксперименты дальше.

«Поскольку мы обнаружили этого транспортера ранее и знали, как заблокировать проникновение глутатиона, у нас уже были инструменты, необходимые для изучения его роли в метастазировании на раке», – говорит он.

Результаты могут иметь клинические последствия – особенно, поскольку команда также обнаружила, что образцы рака молочной железы от пациентов, чье заболевание распространилось на легкое, показали повышенный SLC25A39, и что более высокая экспрессия SLC25A39 была сильно коррелирована с более низкой общей выживаемостью у пациентов с раком молочной железы. Однажды небольшая молекула, которая нацелена на этот метаболит, блокируя его транспортер, может потенциально предотвратить метастазирование рака молочной железы, с меньшим количеством побочных эффектов, чем широкие терапии, которые нацелены на более общие клеточные процессы.

В краткосрочной перспективе, однако, в статье подчеркивается важность привыкания того, как работают метаболиты в разных отсеках в наших ячеек.

«Мы пытаемся сделать наши знания о метаболизме более точными», – говорит Бирсой. «Речь идет не только о том, что некоторые уровни метаболитов поднимаются, а другие снижаются. Нам нужно взглянуть на органелл, точные отсеки, чтобы понять, как метаболиты влияют на здоровье человека».

Yeh HW, Delgaudio NL, Uygur B, Millet A, Khan A, Unlu G, Xiao M, Timson RC, Li C, Ozcan K, Smith KW, Nascentes Melo LM, Allies G, Basturk O, Syclmann A, Bayraktar EC, Possemato R, Tasdogan A, Birsoy K.
Импорт митохондриального глутатиона позволяет метастазированию рака молочной железы посредством сигналов интегрированной реакции на стресс.
Рак диск. 2025 31 июля: 10.1158/2159-8290.CD-14-1556. два: 10.1158/2159-8290.CD-24-1556