Модели искусственного интеллекта для разработки лекарств терпят неудачу в физике: E-HEALTH-COM

Передовые программы искусственного интеллекта могут способствовать разработке лекарств, предсказывая, как белки взаимодействуют с небольшими молекулами. Однако исследователи из Базельского университета показывают, что эти программы лишь запоминают закономерности, а не понимают физические взаимоотношения. Они часто терпят неудачу, когда дело касается новых белков, которые были бы особенно интересны для инновационных лекарств.

Белки играют центральную роль не только в организме, но и в медицине: они либо служат активными ингредиентами, такими как ферменты или антитела, либо являются структурами-мишенями для лекарств. Поэтому первым шагом в разработке новых методов лечения обычно является расшифровка трехмерной структуры белков.

Долгое время выяснение белковых структур было очень сложной задачей; пока машинное обучение не проникло в исследования белков. Модели искусственного интеллекта с такими названиями, как AlphaFold или RosettaFold, открыли новую эру: они рассчитывают, как цепочка строительных блоков белка, так называемых аминокислот, сворачивается в трехмерную структуру. В 2024 году разработчики этих программ получили Нобелевскую премию по химии.

Подозрительно высокий процент успеха
Последние версии этих программ идут еще дальше: они рассчитывают, как рассматриваемый белок взаимодействует с другой молекулой – партнером по стыковке или «лигандом», как говорят эксперты. Например, это может быть молекула активного ингредиента.

«Эта способность предсказывать структуру белков вместе с лигандом неоценима для разработки лекарств», — говорит профессор доктор Маркус Лилль из Базельского университета. Со своей командой на факультете фармацевтических наук он исследует методы разработки активных ингредиентов.

Однако предположительно высокие показатели успеха в структурном прогнозировании вызвали подозрения у Лилля и его сотрудников. Тем более, что уже решено всего около 100 000 структур белков вместе с их лигандами для обучения моделей ИИ — относительно немного по сравнению с другими наборами данных для обучения ИИ. «Мы хотели выяснить, действительно ли эти модели ИИ изучают физические и химические принципы на основе обучающих данных и правильно их применяют», — говорит Лилль.

Тот же прогноз, если сайт связывания разрушен.
Исследователи изменили аминокислотную последовательность сотен примеров белков так, что сайт связывания их лиганда имел совершенно другое распределение заряда или даже был полностью заблокирован. Тем не менее, модели ИИ предсказывали ту же самую структуру – как будто связь все еще возможна. Исследователи сделали то же самое с лигандами: они изменили их так, что они больше не могли прикрепляться к рассматриваемому белку. Модели ИИ это тоже не смутило.

В более чем половине случаев модели предсказывали структуру так, как будто разрушительного вмешательства в аминокислотную последовательность никогда не происходило. «Это показывает нам, что даже самые современные модели ИИ на самом деле не понимают, почему лекарство связывается с белком; «Они распознают только закономерности, которые видели раньше», — резюмирует Лилль.

Неизвестные белки особенно сложны
У моделей ИИ возникли особые трудности, когда белки не были похожи на наборы обучающих данных. «Когда они видят что-то совершенно новое, они быстро совершают ошибку; Но именно в этом и заключается ключ к новым лекарствам», — подчеркивает Маркус Лилль.

Поэтому модели искусственного интеллекта следует рассматривать с осторожностью при разработке лекарств. Важно подтвердить предсказания моделей с помощью экспериментов или компьютерного анализа, которые действительно учитывают физико-химические свойства. Таким образом, в рамках своего исследования исследователи также проверили результаты моделей ИИ.

«Лучшим решением было бы интегрировать физико-химические законы в будущие модели искусственного интеллекта», — говорит Лилль. Благодаря более реалистичным структурным предсказаниям они могли бы затем обеспечить лучшую основу для разработки новых лекарств, особенно для белковых структур, которые ранее было трудно объяснить, и открыли бы возможность для совершенно новых терапевтических подходов.

Оригинальная публикация

Мэтью Р. Мастерс, Амр Х. Махмуд и Маркус А. Лилл
Исследование того, изучают ли модели глубокого обучения для совместного сворачивания физику взаимодействий белок-лиганд
Nature Communications (2025), doi: 10.1038/s41467-025-63947-5
https://doi.org/10.1038/s41467-025-63947-5

Источник: Базельский университет.