Внутреннее введение терапевтической мРНК -мРНК первого класса терапевтической мРНК -2416, приведенного в одиночку или в сочетании с дюрвалумабом (IMFINZI), было хорошо переносится и продемонстрировала предварительную биологическую активность у пациентов с раком яичника и другими прогрессирующими твердыми опухолями, согласно результатам первого -винхана, фазы 1/2 (nct03333333333333333333333333333333333333333333333333333333333333н3н3н3н3н.
Выводы, опубликованные в Онколог продемонстрировал, что общий уровень ответа (ORR) составил 0,0%(95%, 0,0%-11,9%) с монотерапией мРНК-2416 в руке A (n = 29) и 5,3%(95%ДИ, 0,1%-26,0%) для мРНК-2416 плюс двеналумаб в руке B (n = 19). В руке A уровень стабильного заболевания (SD) составлял 31%; Прогрессирующее заболевание (PD) произошло у 52% пациентов, а 17% не были оценены. В руке B у 1 пациента (5%) с раком яичников был частичный ответ (PR) в дозе мРНК 4,0 мг; Однако этот ответ был неподтвержден из -за отсутствия подтверждающего сканирования. Кроме того, 11% достигли SD, а 84% испытали PD.
«Хотя предопределенные конечные точки первичной эффективности не были выполнены, фармакодинамические анализы свидетельствуют о механизме действий и поддержки продолжающихся исследований терапии на основе мРНК для решения неудовлетворенной задачи трудных для лечения злокачественных новообразований»,-отметил ведущий автор исследования Райан Дж. Салливан, доктор медицинских наук Массачусетской больницы общего профиля, и коллеги в публикации. «Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего выяснения биомаркеров ответа и идентификации подмножества пациентов, скорее всего, выиграют».
Фаза 1/2 Дизайн исследования и критерии регистрации
В первом ведущем, многоцентровом исследовании с открытой локлой оценивалось внутриопухолевое введение мРНК терапевтической мРНК -2416 или в сочетании с внутривенным дрвалумабом у пациентов с усовершенствованными солидными опухолями или лимфомой. Исследование включало в себя доза -эскалацию, доза -конфрах и доза -экспертные фазы.
Пациенты должны были иметь по крайней мере одно измеримое поражение на какое -то место в 1,1 критерии и опухоль достаточного размера для поддержки внутриопухолевой инъекции. Другие критерии приемлемости включали статус эффективности ECOG 0 или 1, адекватную функцию органов и продолжительность жизни более 12 недель. Пациенты в группе расширения рака яичников должны были получить более 2 предыдущих линий терапии, а также пациенты с BRCAОбъединенное заболевание должно было прогрессировать на предыдущей терапии ингибиторов PARP. Не было никаких ограничений на предшествующее воздействие ингибитора контрольно -пропускной пункты.
На фазе дозы эскалации пациенты в руке А получали мРНК -2416 при 1,0 мг, 2,0 мг, 4,0 мг или 8,0 мг. После оценки MTD и рекомендованной дозы для расширения (RDE) ARM B оценила мРНК -2416, начиная с 4,0 мг в сочетании с дрвалумабом в 1500 мг каждые 4 недели, с эскалацией до 8,0 мг. Расширение дозы не проводилось в руке A из -за скромной активности одного агента. В руке B экспансия проводилась у пациентов с рецидивирующим раком яичников на основе доклинических данных, подтверждающих синергию между агонизмом OX40L и ингибированием PD -L1.
В комбинированном руке мРНК -2416 сначала вводили внутриопухолевую инфузию, с последующей инфузией дрвалумаба более чем через 30 минут. Дурвалумаб вводили в фиксированной дозе 1500 мг внутривенно каждые 4 недели для пациентов весом более 30 кг или 20 мг/кг для пациентов менее 30 кг.
Основными конечными точками для фазы 1 были безопасность, переносимость и идентификация MTD/RDE. Основной конечной точкой для фазы 2 была оценена исследователем ORR. Вторичные конечные точки включали скорость контроля заболеваний (DCR), PFS, продолжительность ответа (DOR), фармакокинетика и развитие антител против Ox40L. Исследовательские конечные точки включали оценку системных и внутриопухолевых иммунных ответов.
Профиль безопасности
На обеих этапах исследования не наблюдалось никакой дозы токсичности (DLT). В руке A наиболее распространенные TRAE, встречающиеся по меньшей мере у 10%пациентов, включали боль в инъекционных условиях (28%), промывка (26%), пирексия (23%), усталость (21%), эритема инъекционных серий (21%), тошнота (18%), озноб (15%), MyAlgia (13%), Dyspneae) (13%). болезнь (10%).
Оценки биомаркера
Внутриопухолевое введение мРНК -2416 индуцировало фармакодинамические изменения в соответствии с иммунной активацией. У пациентов, получавших монотерапию, экспрессия белка OX40L увеличивалась в микроокружении опухоли после инъекции. У пациентов, получавших комбинированные, экспрессия OX40L увеличилась у 4 из 4 биопсий, полученных через 24-48 часов после лечения.
Иммуногистохимический и мультиплексный количественный иммунофлуоресцентный анализ продемонстрировал повышенную инфильтрацию Т -клеток в опухолевых гнездах и окружающей строме. Профилирование экспрессии генов выявило активацию провоспалительных иммунных путей, включая повышенную регуляцию сигнатурных генов с T -клетками у 6 из 9 оцениваемых пациентов с монотерапией. Экспрессия PD -L1, индуцируемый интерфероном маркер, также была повышена после лечения, с эффектами, наиболее выраженными при инъекционных поражениях.
Ссылка
Sullivan RJ, Yeku OO, Teoh D, et al. Первая в мужской фазе I/II, открытое исследование мРНК-2416 отдельно или в сочетании с дрвалумабом у пациентов с современными солидными опухолями и раком яичников. ОнкологПолем 2025; 30 (6). doi: 10.1093/oncolo/oyaf115
#МРНК #первого #класса #показывает #переносимость #биологическая #активность #при #раке #яичников #других #распространенных #солидных #опухолей
По теме
