Мутации в многоцелевых генах наносят двойной удар | Спектр

Мутации в гене, связанном с аутизмом, препятствуют удлинению аминокислотных цепей — строительных блоков белков. изучать предполагает. Полученные результаты могут помочь объяснить, почему у нейронов людей с мутациями растет меньше дендритов и более короткие дендриты — разветвленные структуры, которые получают сигналы от других клеток.

Производство белка включает три стадии: инициацию, элонгацию и терминацию. Некоторые формы аутизма связаны с проблемами на первой стадии — нарушением синтеза белка. Новые данные свидетельствуют о том, что проблемы с удлинением белка также могут способствовать этому.

«На уровне элонгации нейронов, вероятно, больше регуляции, чем я предполагал раньше», — говорит ведущий исследователь. Эрик Кланндиректор Центра нейронаук Нью-Йоркского университета в Нью-Йорке.

Множественные мутации в ЭЭФ1А2нейрон-специфический фактор элонгации, связаны с аутизмом, эпилепсией и задержкой нервного развития. Белок обычно выполняет две функции: транспортировку молекул, называемых транспортными РНК (тРНК), к местам синтеза белка и сборку нитей актина, ключевого белка цитоскелета, в более крупные пучки.

В отличие от типичного белка, мутировавший EEF1A2 приваривается к тРНК, как показало исследование. Результатом является нехватка тРНК, что, в свою очередь, препятствует росту аминокислотных цепей. Подобно строительству заброшенного здания, без этих молекул создание белка останавливается. Мутации также снижают способность EEF1A2 связывать актин.

«Это действительно хорошая работа, проливающая свет на механизмы мутаций EEF1A2», — говорит Даниэль Ромаус-Санджурджонаучный сотрудник Научно-исследовательского института здравоохранения Сантьяго-де-Компостела в Испании, который не участвовал в исследовании. Этот ген, добавляет он, становится «горячей точкой исследований», поскольку синтез белка и ремоделирование актина играют ключевую роль в развитии нервной системы и раке.

КЛанн и его коллеги сконструировали нейроны мыши так, чтобы они экспрессировали две копии EEF1A2: одну копию или отсутствие копий. В каждой клеточной линии они сверхэкспрессировали типичный EEF1A2 или одну из трех мутированных версий белка.

Нейроны, содержащие мутированный EEF1A2, вырастили меньше дендритов, более коротких и с меньшим количеством ветвей, чем контрольные клетки. Во всех линиях, включая клетки с двумя рабочими копиями гена, сверхэкспрессия мутировавших белков подавляла синтез белка. Это открытие предполагает, что нервная дисфункция вызвана токсическими эффектами мутировавшего белка, а не отсутствием EEF1A2. Результаты были опубликованы в прошлом месяце в журнале Труды Национальной академии наук.

Исследователи обнаружили, что удлинение белка и связывание актина — еще один ключевой процесс в формировании дендритов — были нарушены в клетках почек, которые содержали мутировавший белок. «Это своего рода двустороннее действие», — говорит исследователь. Муханед Мохамедаспирант лаборатории Кланна.

Любое из этих нарушений может привести к дисфункции нейронов, добавляет Ромаус-Санджурджо. Но неясно, играют ли оба эти фактора роль в объяснении появления более коротких и редких дендритов.

«Нам еще многое предстоит распутать», — говорит Фройлан Кальдерон де Андаруководитель группы исследования развития нейронов в Университетском медицинском центре Гамбург-Эппендорф в Германии, который не принимал участия в исследовании. «Но они добавляют кусочки к головоломке. Это хорошая рукопись».

янарушение элонгации может особенно препятствовать экспрессии длинные геныКланн и Мохамед предполагают, что они чаще встречаются в нейронах, чем в других типах клеток. Это перекликается с изучать которые выявили менее эффективную трансляцию полноразмерных белковых вариантов генов, связанных с аутизмом.

По словам исследователей, меньшее количество белков в сочетании с изменениями в цитоскелете клетки может ухудшить способность синапсов меняться с течением времени. Координируя синтез белка и ремоделирование актина в дендритах, EEF1A2 способствует синаптической пластичности, поскольку предыдущие исследования показали. Варианты могут мешать этому процессу, который при аутизме часто снижается.

Новые результаты указывают на нарушения синтеза белка как «основного игрока в нарушениях нервного развития», говорит Кальдерон де Анда. Необходимы дополнительные исследования, чтобы «зафиксировать эти гипотезы, но это хорошая отправная точка, открывающая путь для новых экспериментов», добавляет он.

В настоящее время исследователи используют CRISPR для создания мутаций в нейронах, полученных из стволовых клеток. Анализируя активные рибосомы, структуры, в которых происходит синтез белка, они надеются идентифицировать конкретные белки, на которые влияют мутации. «В нашей следующей статье у нас будет гораздо больше ответов», — говорит Кланн.

Цитируйте эту статью: https://doi.org/10.53053/YCKM1629.