Мутация одного фермента раскрывает скрытый триггер деменции

Их результаты сосредоточены на селеноферменте глутатионпероксидазы 4 (GPX4), который необходим для предотвращения этого типа повреждения клеток. Единственное генетическое изменение, влияющее на GPX4, нарушает ранее нераспознанную особенность функции фермента. У детей, унаследовавших эту мутацию, возникает тяжелая форма деменции с ранним началом. Когда GPX4 работает правильно, он помещает короткую белковую петлю, называемую «плавником», внутри внутренней поверхности мембраны нейрона. Это позволяет GPX4 нейтрализовать перекиси липидов, вредные молекулы, которые в противном случае могли бы повредить мембрану.

Как крошечный белковый «плавник» защищает нейроны

«GPX4 немного похож на доску для серфинга», — говорит Конрад. «Погружая плавник в клеточную мембрану, он скользит по внутренней поверхности и быстро выводит токсины из перекисей липидов». У детей с ранним началом деменции точечная мутация изменяет форму этой плавниковой петли. Измененный фермент больше не может правильно внедряться в мембрану, в результате чего перекиси липидов могут накапливаться. Когда это происходит, мембрана становится уязвимой, запускается ферроптоз, клетка разрывается, нейроны погибают.

Исследование началось с трех детей в США, страдающих чрезвычайно редкой формой раннего детского слабоумия. Все трое имеют одно и то же изменение в гене GPX4, идентифицированное как мутация R152H. Ученые использовали клетки одного больного ребенка и вернули их в состояние, подобное стволовым клеткам, чтобы исследовать последствия мутации. Эти стволовые клетки затем использовались для выращивания корковых нейронов и трехмерных структур, подобных мозгу, известных как органоиды мозга.

Данные на основе мышиных моделей и анализа белка

Чтобы изучить мутацию на уровне всего организма, команда ввела вариант R152H в модель мыши. Это позволило им модифицировать фермент GPX4 в определенных типах нервных клеток. У мышей постепенно развивались заметные двигательные проблемы, наблюдалась значительная потеря нейронов в коре головного мозга и мозжечке, а также проявлялись сильные нейровоспалительные реакции. Эти результаты близко соответствовали тем, что наблюдались у больных детей, и напоминали закономерности, наблюдаемые при нейродегенеративных состояниях.

Исследователи также изучили, как менялись уровни белка в экспериментальной модели. Они обнаружили изменения, очень похожие на те, что зафиксированы при болезни Альцгеймера. Многие белки, уровень которых увеличивается или уменьшается у пациентов с болезнью Альцгеймера, демонстрируют такие же нарушения у мышей без функционального GPX4. Эта закономерность указывает на то, что ферроптотический стресс может быть связан не только с этим редким детским заболеванием, но и с более распространенными расстройствами, связанными с деменцией.

Переосмысление истоков деменции

«Наши данные показывают, что ферроптоз может быть движущей силой гибели нейронов, а не просто побочным эффектом», — говорит доктор Свенья Лоренц, один из первых авторов. «До сих пор исследования деменции часто фокусировались на белковых отложениях в мозге, так называемых β-амилоидных бляшках. Сейчас мы уделяем больше внимания повреждению клеточных мембран, которое в первую очередь запускает эту дегенерацию».

Ранние тесты показывают, что блокирование ферроптоза может замедлить гибель клеток, вызванную потерей GPX4, как в клеточных культурах, так и на мышиной модели. «Это важное доказательство принципа, но это еще не терапия», — объясняет доктор Тобиас Зайбт, нефролог Университетской больницы LMU в Мюнхене и соавтор. По словам доктора Адама Вахиды, также первого автора: «В долгосрочной перспективе мы можем представить генетические или молекулярные стратегии для стабилизации этой защитной системы. Однако на данный момент наша работа явно остается в сфере фундаментальных исследований».

Долгосрочное сотрудничество открывает важную молекулярную разгадку

Проект отражает научное сотрудничество, которое расширялось на протяжении многих лет и включает в себя генетику, структурную биологию, исследования стволовых клеток и нейробиологию, при участии нескольких десятков исследователей из учреждений по всему миру. «Нам потребовалось почти 14 лет, чтобы связать пока еще нераспознанный небольшой структурный элемент одного фермента с тяжелым заболеванием человека», — говорит Конрад. «Подобные проекты наглядно демонстрируют, почему нам необходимо долгосрочное финансирование фундаментальных исследований и международных междисциплинарных групп, если мы хотим по-настоящему понять сложные заболевания, такие как деменция и другие нейродегенеративные заболевания».