Сиролимус может быть эффективным средством лечения пациентов с персистирующим кожным саркоидозом.
В небольшом клиническом исследовании у 7 из 10 пациентов, принимавших сиролимус в виде раствора для перорального применения, через 4 месяца наблюдалось улучшение состояния кожи, которое сохранялось в течение 2 лет после завершения исследования.
Результаты показывают, что механистическая мишень ингибирования рапамицина (mTOR) является потенциальным терапевтическим путем при саркоидозе, который, по мнению авторов, должен быть изучен в более крупных клинических исследованиях.
За последнее десятилетие появилось все больше данных, подтверждающих роль mTOR в развитии саркоидоза. В 2017 году исследователи показали, что активация mTOR в макрофагах может вызвать прогрессирующий саркоидоз у мышей. В дополнительных исследованиях высокие уровни активности mTOR были обнаружены в гранулемах саркоидоза человека в различных органах, включая кожу, легкие и сердце.
В трех сообщениях о случаях заболевания также описано использование ингибитора mTOR сиролимуса для эффективного лечения системного саркоидоза.
«Хотя во всех отчетах наблюдалось улучшение заболевания после лечения, не было опубликовано ни одного клинического исследования, исследующего эффективность и безопасность сиролимуса у пациентов с саркоидозом», – пишет старший автор Георг Стари, доктор медицинских наук, из Медицинского университета Вены. и Исследовательский центр молекулярной медицины Австрийской академии наук, Вена, Австрия, и его коллеги.
Результаты были опубликованы в февральском выпуске журнала 2024 года. Ланцет Ревматология.
Для исследования исследователи набрали 16 человек с персистирующим и резистентным к глюкокортикоидам кожным саркоидозом в период с сентября 2019 по июнь 2021 года. Всего 14 участников были случайным образом распределены на топическую фазу исследования, тогда как двое сразу получили системное лечение. Все лечение проводилось в Венской больнице общего профиля.
В группе плацебо-контролируемого двойного слепого местного лечения пациенты получали либо 0,1% сиролимус местно в вазелине, либо только вазелин (плацебо) два раза в день в течение 2 месяцев. После 1-месячного периода отмывания участников перевели в группу альтернативного лечения еще на 2 месяца.
После этой фазы местного применения и дополнительного 1-месячного периода вымывания все оставшиеся участники получали системный сиролимус в виде раствора 1 мг/мл, начиная с нагрузочной дозы 6 мг и продолжая прием 2 мг один раз в день в течение 4 месяцев. Первичным результатом было изменение индекса активности и морфологии кожного саркоидоза (CSAMI) по сравнению с исходным уровнем, причем снижение более чем на пять пунктов представляло собой ответ на лечение.
Всего исследование завершили 10 пациентов.
Никаких изменений в CSAMI не наблюдалось ни в одной из групп местного лечения. В системной группе у 70% пациентов наблюдалось клиническое улучшение кожных поражений, при этом у трех пациентов в этой группе наблюдалось полное разрешение кожных поражений. Среднее изменение CSAMI составило -7,0 баллов (п = 0,018).
Это улучшение сохранялось в течение 2 месяцев после завершения исследования, с более выраженным улучшением по сравнению с исходным уровнем после 2 лет наблюдения без лекарств (-11,5 баллов).
В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, но 42% пациентов, получавших системный сиролимус, сообщили о легких кожных реакциях, таких как прыщи и экзема. Другими связанными нежелательными явлениями были гипертриглицеридемия (17%), гипергликемия (17%) и протеинурия (8%).
По сравнению с клиническими исходами при применении тофацитиниба и ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО) «сила нашего исследования заключается в устойчивом эффекте лечения после отмены препарата среди всех респондентов. Этот пролонгированный эффект еще не изучен при применении тофацитиниба, тогда как при применении ингибиторов ФНО рецидив наблюдался у более чем 50% пациентов через 3-8 месяцев”, – пишут авторы.
Исследователи также проанализировали биопсию кожи участников, чтобы лучше понять, как ингибирование mTOR влияет на структуры гранулем. Они обнаружили, что на исходном уровне активность mTOR была значительно ниже в фибробластах пациентов, не ответивших на лечение, чем у пациентов, ответивших на лечение. Они предполагают, что более низкая экспрессия mTOR может сделать эти ассоциированные с гранулемой клетки устойчивыми к системному сиролимусу.
Д-р Авром Каплан
Эти многообещающие результаты сочетают в себе «клинический ответ с молекулярным анализом», – сказал Авром Каплан, доктор медицинских наук, содиректор программы по саркоидозу в Нью-Йоркском университете в Лангоне в Нью-Йорке. Медицинские новости Medscape. Он не участвовал в исследованиях. Добавление молекулярной информации к данным о клинических результатах «помогает укрепить это мнение». [the mTOR] Этот путь имеет отношение к образованию саркоидной гранулемы».
По словам Каплана, исследование имело ограниченный размер выборки, что является проблемой для многих клинических испытаний редких заболеваний. Необходимы более крупные клинические исследования для изучения ингибирования mTOR при саркоидозе, согласны и он, и авторы. Более крупное исследование может также включать большую гетерогенность пациентов, включая различную картину саркоидоза и демографические данные, отметил Каплан. В этом исследовании все участники, кроме одного, были белыми, а 63% участников были женщинами.
Более крупные исследования могли бы также ответить на важные вопросы об идеальной продолжительности терапии, дозировке и о том, где эта терапия «подпадает под терапевтическую лестницу», продолжил Каплан.
Также неизвестно, может ли ингибирование mTOR быть эффективным при лечении людей с саркоидозом других органов, помимо кожи.
«Если патогенез образования саркоидной гранулемы действительно включает активацию mTOR, что они показывают здесь… тогда можно предположить, что да, использование этой терапии может принести пользу другим органам», – сказал он. «Но это необходимо исследовать в ходе более масштабных испытаний».
Исследование частично финансировалось проектом Венского фонда науки и технологий. Несколько авторов сообщают о получении грантов от Австрийского научного фонда и один от Инициативы Фонда Анны Теодор по борьбе с саркоидозом. Каплан сообщил об отсутствии соответствующих финансовых отношений.
2024-01-31 06:05:40
1706682554
#Нацеливание #на #mTOR #показывает #многообещающие #результаты #при #кожном #саркоидозе